Linkedin Twitter Instagram Facebook YOUTUBE

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je maligno oboljenje hematopoeznog tkiva koje nastaje proliferacijom i akumulacijom klona imunološki nekompetentnih B limfocita u kostnoj srži, limfnim žlezdama, slezini i drugim organima.

HLL je u preko 95% bolesnika porekla B limfocita. T- HLL je retka i javlja se u 2-5 % slučajeva.


Dijagnoza:

  • Anamnestički podaci i fizikalni nalaz.
  • Laboratorijski nalazi: Broj leukocita u perifernoj krvi je povećan, sa apsolutnom limfocitozom. Broj limfocita u perifernoj krvi kreće se 5 – 500x10*9/l ali u većine bolesnika broj limfocita je oko 20x10*9/l. Procenat neutrofila je smanjen i kreće se 1 – 40%. U 15% bolesnika u vreme dijagnoze nalazi se anemija i trombocitopenija.
  • Razmaz periferne krvi: limfociti u HLL imaju izgled zrelih, normalnih limfocita. Obično su mali, jedro ispunjava skoro celu ćeliju i sadrži gust nuklearni hromatin. Ređe, limfociti mogu biti veliki sa okruglim, ovalnim ili ugnutim jedrom, vidljivim jedarcem i obilnijom bazofilnom citoplazmom. Pri pravljenju razmaza limfociti se mogu raspasti i dati izgled raspadnutih ćelija ili Gumprechtovih senki.
  • Imunofenotipizacija; za diferencijalnu dijagnozu je potrebno da se odrede imunofenotipske osobine limfocita periferne krvi. B ćelije ispoljavaju pan B markere CD 19 i CD 20 i koeksprimiraju CD5. Na membrani limfocita nalazi se klonalna ekspresija lakih lanaca imunoglobulina lambda ili kapa i imunoglobulina IgM ili IgD ili kombinacije oba. Ređe je prisutan IgG.
  • Citološki pregled kostne srži: nalazi se 30 – 99% limfocita. Celularnost je ili normalna ili uvećana. Zavisno od stepena infiltracije kostne srži, mijeloidni, eritroidni i megakariocitni prekursori mogu biti normalni ili smanjeni. U HLL može se javiti čista aplazija eritrocitne loze.
  • Biopsija kostne srži: nalazi se infiltracija limfocitima, koja može imati karakter nodularne, difuzne ili intersticijalne.
  • Biohemijski nalazi: povišena vrednost LDH i uratne kiseline.
  • Citogenetsko ispitivanje, najčešće se nalazi trisomija hromosoma 12.
  • Deficit humoralnog imuniteta. B- limfociti u B-HLL funkciono nisu zreli, nalaze se u stadijumu intermedijarne ćelijske diferencijacije, između pre-B limfocita i potpuno zrelih limfocita.
  • Hipogamaglobulinemija, postoji u 40 – 50% bolesnika, ona može postojati u početku bolesti ali se obično ispoljava i napreduje u toku evolucije bolesti.
  • Autoimuni poremećaji u HLL: autoimuna hemolizna anemija sa pozitivnim Coombsovim testom javlja se u 10 – 25% bolesnika. Čista aplazija eritrocitne loze i antitela prema neutrofilima javljaju se ređe. I trombocitopenija može biti autoimunog porekla.
  • Rtg grafija pluća i medijastinuma.
  • UZ pregled abdomena.
  • Dodatne dijagnostičke metode zavisno od zahvaćenog organa. Infiltracija limfocitima se može dokazati u raznim organima, dijagnoza se postavlja biopsijom i patohistološkim pregledom.
  • Ima više kriterijuma za postavljanje dijagnoze HLL:

    • a) 
      • apsolutna limfocitoza > 5 x 10*9/l morfološki zrelih limfocita koja se održava duže od 4 nedelje.
      • > 30% limfocita u normocelularnoj ili hipercelularnoj kostnoj srži.
      • Monoklonski B ćelijski fenotip koji eksprimira populacija B limfocita koji imaju nizak nivo površinskih imunoglobulina i istovremeno su CD5+ (pan T marker).
    • b) Internacionalni Workshop za HLL (IWCLL) predlaže slične kriterijume za dijagnozu. Jedina razlika je u tome što se postavlja kriterijum da broj limfocita mora biti > 10 x10*9/l u perifernoj krvi. Ako se radi imunofenotipizacija, dijagnoza HLL se može postaviti i kad je broj limfocita manji od 10 x10*9/l, odnosno > 5 x10*9/l.
    • c) FAB kooperativna grupa smatra da postoji mešoviti oblik HLL kada je u perifernoj krvi prisutno više od 10% velikih ćelija tipa prolimfocita.
    • d) Prema National Cancer Institute (NCI) osnovni nalaz za dijagnozu bolesti je 5 x 10*9/l limfocita. Broj prolimfocita mora biti manji od 55%, više od 55% je prolimfocitna leukemija. Bolesnici sa mešovitim oblikom PLL/HLL imaju populaciju prolimfocita od 11 do 55%. Obe grupe, NCI i IWCLL, smatraju da u kostnoj srži mora biti više od 30% limfocita. Imunofenotipski limfociti treba da budu CD19 i CD20 pozitivni i da koeksprimiraju CD5+ u odsustvu drugih T markera. Laki lanci imunoglobulina imaju nisku ekspresiju na površini ćelija.

 

Lečenje:
Indikacije za lečenje:

  • Kada se simptomi pogoršavaju kao što su gubitak u težini, temperatura bez postojanja jasne infekcije, noćno znojenje, slabost, zamor.
  • Kod progresivnog pogoršanja anemije ili trombocitopenije.
  • Kod autoimune hemolizne anemije ili autoimune trombocitopenije.
  • Kad se velike limfne žlezde uvećaju I predstavljaju rizik za život bolesnika usled pritiska na vitalne organe.
  • Kad se masivna splenomegalija pogoršava ili se manifestuje hipersplenizmom.
  • Kod progresivne hiperlimfocitoze. Nije lako tačno odrediti gornji limit broja limfocita kad treba započeti sa lečenjem, ali je to obično iznad 100 x10*9/l.
  • Kad postoji povećana osetljivost na bakterijske infekcije.
    1. Hlorambucil (Leukeran) se daje oralno. Može se davati u malim dozama kontinuirano 0,07 mg/kg na dan uz podešavanje doze prema broju krvnih elemenata koji se kontrolišu nedeljno ili jednom u dve nedelje, ili u velikim pulsnim dozama svake 3 do 4 nedelje 0,7 mg/kg. Oba načina lečenja su efikasna i dovode do smanjenja slezine i žlezda.
    2. Najčešće se koristi kombinacija hlorambucila i prednisona.
    3. Ciklofosfamid (Endoxan) može se dati oralno ili intravenski. Dnevna doza kada se daje oralno je 50 – 150 mg kontinuirano ili intermitentno 1000–2000 mg svake 2 do 4 nedelje. Intravenska doza je ista kao intermitentna oralna doza.
    4. Kombinovana hemioterapija u vidu protokola CHOP, COP.
    5. Fludarabin fosfat je efikasan lek za lečenje HLL u bolesnika rezistentnih na alkilišuće lekove. Može se primeniti u vidu monoterapije 25mg/m2 na dan u toku 5 dana jednom mesečnom, obično se daje 4 – 6 kura. Ili se primenjuje u kombinovanoj terapiji sa ciklofosfamidom (protokol FC): Fludarabin 25 mg/m2 u toku 3 dana, Ciklofosfamid 250 mg/m2 u toku 3 dana, ciklus se ponavlja na 4 nedelje, dati 4 – 6 ciklusa.
    6. 2- hlorodeoksiadenozin (2-CdA) je purinski analog kao i fludarabin. Primenjuje se u malog broja bolesnika sa HLL i to većinom onih koji su bili rezistentni na prethodno lečenje. Daje se u dvočasovnoj infuziji u dozi 0,12 – 0,14 mg/kg na dan u toku 5 dana svakog meseca, efekat se postiže nakon 4 – 6 meseci.
    7. Interferon-alfa se može dati kao terapija održavanja nakon odgovora koji je postignut sa drugim terapijskim agensima. 
    8. Glikokortikosteroidi (Prednison) se često upotrebljava u lečenju HLL ili kao deo protokola ili u lečenju AIHA ili autoimune trombocitopenije.
    9. Monoklonska antitela: Rituximab i Campath.
    10. Androgeni mogu biti korisni u bolesnika sa čistom aplazijom eritrocitne loze.
    11. Ciklosporin se koristi u lečenju čiste aplazije eritrocitne loze.
    12. Splenektomija.
    13. Radioterapija - zračenje slezine; zračenje velike limfoidne mase u jednom regionu.
    14. Leukafereza se primenjuje kada je broj leukocita iznad 500 x 10*9/l, u vreme dijagnoze ili tokom bolesti da bi se izbegle komplikacije usled hiperviskoznosti.
    15. Intravenski imunoglobulini daju se u slučaju infekcije.
    16. Transfuzije eritrocita i trombocita.