Zajednička dominantna karakteristika hroničnog pankreatitisa, nezavisna od etiologije, je abdominalni bol. Bol može biti tako intenzivan i dugotrajan da je praćenje i briga o pacijentima teška i frustrirajuća i mnogi pacijenti postaju zavisni od narkotika.

 

Opisana su tri tipična profila bola:

  1. akutni intenzivni bol povezan sa ponavljanim epizodama akutnog pankreatitisa (acinarna nekroza) u ranim stadijumima
  2. spontano oslobađanje od bola koje traje, a u vezi je sa ozbiljnom pankreasnom disfunkcijom u kasnim stadijumima nekomplikovanog hroničnog pankreatitisa
  3. perzistentni jak bol ili česte rekurentne epizode bola obično povezane sa lokalnim komplikacijama kao što su pseudociste, duktalna hipertenzija ili ekstrapankreatičnim komplikacijama kao što su parcijalna opstrukcija holedohusa, peptični ulkus i zavisnost od opijata. Postavljeno je nekoliko hipoteza kako bi se objasnio uzrok bola u hroničnom pankreatitisu, uključujući pankreasne i ekstrapankreasne uzroke.

 

PANKREASNI BOL U prošlim dekadama mnogi istraživači su pripisali poreklo bola povećanom pritisku u pankreasnom duktusu i parenhimu. Hipoteza duktalne hipertenzije kao objašnjenje bola u hroničnom pankreatitisu je podržana opservacijama da dekompresija dilatiranog pankreasnog duktusa ili pseudocista često oslobađaju od bola. Na osnovu ove hipoteze, primena pankreasnih enzima redukuje produkciju pankreasnog soka kod pacijenata sa hroničnim pankreatitisom, snižavajući intraduktalni pritisak i redukujući bol. Pankreasna insuficijencija koja se javlja u kasnim stadijumima bolesti može biti praćena redukcijom ili kompletnim oslobađanjem od bola, što sugeriše da bolest sama sebe može da ”sagori”. Ipak, ova "burn-out" teorija u hroničnom pankreatitisu je dovedena u sumnju epidemiološkim podacima koji pokazuju da se bol kod mnogih pacijenata sa hroničnim pankreatitisom nastavlja uprkos pankreasnoj insuficijenciji, pojavi kalcifikacija, prestanku korišćenja alkohola ili hirurškom lečenju. Oko 30% pacijenata koji su tretirani dekompresivnom hirurgijom imaju rekurentne atake bola.

 

EKSTRAPANKREASNI BOL Stenoza holedohusa i stenoza duodenuma usled ekstenzivne pankreasne fibroze i inflamacije se smatraju ekstrapankreasnim uzrokom bola. Becker i Mischke su opisali patološko stanje nazvano "groove pankreatitis" kod 19.5% od 600 pacijenata sa hroničnim pankreatitisom. Ovo se karakteriše formacijom ožiljne trake između glave pankreasa i duodenuma. Za ožiljak u udubljenju se smatra da dovodi do komplikacija koje su determinisane topografijom: poremećaj motiliteta duodenuma, stenoza duodenuma i tubularna stenoza holedohusa, što povremeno dovodi do opstruktivnog ikterusa. Za ove promene se smatra da su odgovorne za nekoliko simptoma koji se sreću u hroničnom pankreatitisu i za postprandijalni bol usled kompresije na nerve i ganglije koje su locirane između glave pankreasa i duodenuma. Dodatno, oktreotid, analog somatostatina koji snažno inhibiše pankreasnu sekreciju i koji treba da prekine ovaj postulirani ciklus bola, nije uspeo da značajno redukuje sindrom bola kod većine pacijenata sa hroničnim pankreatitisom. Manes i saradnici nisu našli vezu između skora bola i pankreasnog pritiska, iako je intrapankreasni pritisak u pozitivnoj korelaciji sa promenama duktusa i zaključili su da pankreasni parenhimski pritisak nije u bliskoj vezi sa bolom u hroničnom pankreatitisu. Druga hipoteza sugeriše da je bol indukovan kada povišen pankreasno-duktalni i parenhimski pritisak izazove kompartment sindrom koji uslovljava ishemiju. Ovi poremećaji se uspešno rešavaju hirurškom incizijom žlezde i drenažom pankreasnog duktusa, a ne tako efikasno stentovanjem pankreasnog duktusa. Ovo sugeriše da incizija žlezde može biti od većeg značaja za oslobađanje od bola nego drenaža duktusa.

Hronični pankreatitis se karakteriše prisustvom intralobularne i perilobularne fibroze koja vodi do ireverzibilnog ožiljavanja. Patogeneza pankreasne fibrogeneze je još uvek nejasna, ali je uobičajeni koncept da fibroza dovodi do povećanog intraduktalnog pritiska kod hronično inflamiranog pankreasa i, stoga, do bola tokom hroničnog pankreatitisa. Različite studije su otkrile da stepen pankreasne fibroze nema značajan uticaj na stvaranje bola pošto se nije mogla pokazati korelacija između stepena fibroze i intenziteta bola. Pseudociste pankreasa mogu izazvati intenzivan bol u hroničnom pankreatitisu. U većini slučajeva (60%), tretman oktreotidom rezultira redukcijom u veličini i eventualnim nestankom pseudociste uz redukciju bola. Uvećanje pseudocista, uslovljavajući kompresiju na okolne strukture, može biti mehanizam nastanka bola.

 

PANKREASNI NERVI I INFLAMACIJA 1985. godine, pažnja je fokusirana na infiltrate imunih ćelija koji su često lokalizovani blizu pankreasnih nerava u alkoholnom hroničnom pankreatitisu. Ova histopatološka studija je sugerisala da su neuroimuni mehanizmi verovatno uključeni u bol kod hroničnog pankreatitisa. Studija je pokrenula dalja ispitivanja o kombinovanoj ulozi nerava i imunog sistema u patogenezi ovog poremećaja. Studija koja je usledila prikazala je povećanje i broja i dijametra pankreasnih nervnih vlakana tokom hroničnog pankreatitisa. U uzorcima tkiva dobijenih od pacijenata koji boluju od hroničnog pankreatitisa, često su nađeni fokusi hroničnih inflamatornih ćelija koji okružuju pankreasne nerve, što je pokazalo oštećen perineurium i invaziju limfocitima putem elektron mikroskopske analize. Izmenjen obrazac intrinzičke i moguće ekstrinzičke inervacije pankreasa u hroničnom pankreatitisu je sugerisao da može postojati “up-regulacija” neuropeptida koji se nalaze u ovim uvećanim nervima. Promene su se sastojale od intenziviranja imuno-bojenja za kalcitonin gen-vezani peptid (CGRP) i supstancu P (SP) u brojnim nervnim vlaknima. Zbog toga što se oba ova peptida generalno smatraju neurotransmiterima bola, ovi nalazi su dali dokaz za direktnu umešanost pankreasnih nerava u dugotrajnom sindromu bola u hroničnom pankreatitisu. Demonstracija direktne veze između stepena perineuralne inflamacije i kliničkog sindroma bola snažno podržava hipotezu o "neuroimunoj interakciji" kao važnom, ako ne i predominantnom, faktoru u nastanku bola u hroničnom pankreatitisu.

Zanimljivo pitanje se odnosi na mehanizam koji doprinosi uvećanju pankreasnih nerava. Novija studja je analizirala ekspresiju faktora rasta nerava (NGF) i jednog od njegovih receptora (TrkA) kod pacijenata obolelih od hroničnog pankreatitisa. NGF pripada familiji neutrofina i igra ulogu u proliferaciji neuroblasta i neuronalnoj maturaciji, utičući na neuronalni fenotip i podstiče preživljavanje neurona. Signalzacija NGF je posredovana putem vezivanja za receptore visokog i niskog afiniteta. TrkA je prisutan u ćelijama dorzalnog korena i perifernih ganglija primarnih senzornih nerava i uključen u signalnu transdukciju stimulusa noksi i oštećenja tkiva. Inflamacija rezultira elevacijom nivoa NGF u brojnim bolestima.. U tkivnim uzorcima hroničnog pankreatitisa, NGF i TrkA mRNA ekspresija su značajno povećane i pojačane u pankreasnim nervima i ganglijama. Poređenje molekularnih nalaza sa kliničkim parametrima otkriva značajnu vezu izmedju NGF mRNA nivoa i pankreasne fibroze i oštećenja acinusnih ćelija i između nivoa TrkA mRNA i intenziteta bola.


Tačni mehanizmi koji su uključeni u interakciju između inflamatornih ćelija i nerava i ganglija (neuroimuni cross-talk) još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni. Pokazano je da su različiti citokini u interakciji sa SP u različitim paradigmama za bol i inflamaciju. SP direktno stimuliše oslobađanje interleukina-8 iz makrofaga. Oslobađanje IL-8 generiše hiperalgeziju stimulacijom postganglijskih simpatičkih neurona. Prikazani nalazi interakcija SP i IL-8, u kombinaciji sa onim što je prikazano u hroničnom pankreatitisu, sugerišu da povećana mRNA ekspresija IL-8 u hroničnom pankreatitisu može delom biti posredovana oslobađanjem SP iz senzornih pankreasnih nerava. Dodatno, oslobađanje IL-8 iz preostalnog egzokrinog pankreasnog parenhima sugeriše fascinantnu hipotezu o intrinzičkom održavanju inflamatornog odgovora nakon inicijalnog ošetećenja pankreasa, stoga nastavljajući progresiju i evoluciju bolesti. Neuralna alteracija koja se sreće kod bolnog alkoholnog hroničnog pankreatitisa izgleda da je prisutna i u drugim tipovima hroničnog pankreatitisa koji su povezani sa bolom, nezavisno od etiologije. S obzirom da je bol dominantna karakteristika alkoholnog, idiopatskog i tropskog hroničnog pankreatitisa, prisustvo sličnih neuroloških alteracija i njihov odnos prema bolu bi podržale značaj neuralne alteracije u patogenezi bola u hroničnom pankreatitisu.

 

 

Autori

  • Mr sci med dr Đ. Knežević
  • Mr sci med dr I. Ignjatović
  • Dr I. Pavlović
  • Dr M. Bogdanović