Nejasna febrilna stanja (Febrilno stanje nejasnog porekla, Fever of unknown origin (FUO), pyrexia of unknown origin (PUO), febris e causa ignota, (NFS)) predstavlja stanje u kojem pacijent ima povišenu telesnu temperaturu, ali i pored fizikalnih ispitivanja i pretraga nema objašnjenje.

Petersdorf i Beeson su 1961.godine predložili sledeće kriterijume:

  • telesna temperatur preko 38.3C u nekoliko navrata
  • traje makar 3 nedelje bez jasne dijagnoze
  • makar jedna nedelja ležanja i ispitivanja u bolničkim uslovima

 

Prema novijoj definiciji nejasna ferbrilna stanja podrazumevaju:

  • 3 posete lekaru
  • 3 bolnička dana bez objašnjenja uzroka
  • 1 nedelja ''inteligentnih i invazivnih'' ambulantnih pregleda.

 

 

 

Termoregulacija

 

 

Telesna toplota je rezultat neefikasnosti biohemijskih procesa koji vrše konverziju hrane u adenozin-trifosfat. Više od 50% toplote tela je rezultat “unutrašnjeg rada” (peristaltika, srčane kontrakcije, cirkulacija krvi) i biohemijskih reakcija odgovornih za održavanje strukturnog i funkcionalnog integriteta sistema organa. Dodatna toplota stvara se “spoljnim radom” (kontrakcijama skeletnih mišića)

Klinička termometrija stara je više od jednog veka.


Telesna temperatura zavisi od:

  • mesta merenja (aksilarno,sublingvalno, rektalno)
  • položaja termometra na mestu merenja (sublingvalno +/- 0,95C)
  • trajanja merenja (optimum za aksilarno merenje 2-12 minuta, rektalno 1-9 minuta)
  • starosti termometra
  • doba dana: 
    - cirkadijalni ritam zavisan od režima san-budno stanje
    - osoba budna danju/spava noću:
    - max T kasno popodne 
    ili rano veče, min T rano ujutro
  • fiziološkog stanja → kod ovulacije za 0,5C viša
  • faktora kao varenje, fizička aktivnost, temperatura vazduha (uticaj klimatskog pojasa i godišnjeg doba)
  • Nema statistički značajnih razlika telesne temperature u odnosu na: pol, rasu, uzrast
  • Telesna temperatura nije jedinstvena za sve delove tela
    • postoji podela na:
      -  shell (“ljusku”)
      -  core (“jezgro”)

 

 

 

Febrilni odgovor


Febris nastaje zbog podešavanja termoregulacijskih centara u hipotalamusu na viši nivo što dovodi do pojačanog stvaranja i smanjenog odavanja toplote. Mogu je izazvati egzogeni i endogeni pirogeni. Egzogeni su najčešće raspadni produkti bakterija. Oni deluju na fagocitne ćelije koje oslobadjaju endogene pirogene (TNF-α, IL-1, IL-6). Endogeni pirogeni podstiču sintezu prostaglandina E2 (PGE2) koji deluje na hipotalamus.


NFS  definicija
Prema Petersdorfu i Beesonu (1961), NFS je stanje koje se odlikuje sledećim karakteristikama:
- trajanje bolesti duže od 3 nedelje
- telesna temperatura 38,3C ili viša, izmerena u nekoliko navrata
- izostanak dijagnoze posle jednonedeljnog ispitivanja u bolnici

 


Podela NFS

  • Prema poreklu:
  •  KLASIĈNO
  •  NOZOKOMIJALNO
  •  NFS u sklopu imunodeficita
  •  NFS vezano za HIV infekciju

 

  • Prema uzrastu:
  •  NFS odojčadi i dece
  •  NFS odraslih
  •  NFS starijih

 

 


Klasično nejasno febrilno stanje

 

  •  predstavlja najčešća podgrupa nejasnih febrilnih stanja (NFS)
  •  Održavanje febrilnosti preko 38,3C duže od 3 nedelje, koja je ispitivana najmanje 3 dana u bolničkim uslovima ili tokom najmanje 3 ambulantna pregleda.
  •  5 grupa uzroka:
  •  INFEKCIJE
  •  MALIGNE BOLESTI
  •  BOLESTI VEZIVNOG TKIVA
  •  OSTALE BOLESTI
  •  NEPOZNAT UZROK




Učešće ovih grupa u etiologiji NFS zavisi od:

  • geografskog regiona, uzrasta, tipa bolnice...


1. INFEKCIJE:

  • 25-50% klasičcnih NFS
  • najčešće: apscesi, endokarditis, TBC i urinarne infekcije


2. MALIGNE BOLESTI

  • febrilnost nastaje: 
    - direktno, lučenjem pirogenih citokina (kod limfoma)
    - indirektno, izazivanjem nekroze tkiva
    - posredno, stvaranjem uslova za sekundarnu infekciju
    (karcinom bronha → stenozantni pneumonitis)


3. BOLESTI VEZIVNOG TKIVA

  • kod mladih najčešće: juvenilni reumatoidni artritis (RA (JRA)), sistemski lupus eritematodes (SLE)
  • kod starijih: druge varijante RA, temporalni arteritis, reumatska polimijalgija

 


Specifičnosti klasicnih NFS u odnosu na uzrast

U odnosu na odrasle, kod odojčadi i dece je veća učestalost infekcija zbog manje učestalosti maligniteta i kolagenoza.

  • Kawasakijeva - uglavnom kod dece mlađe od 5 godina
  • Stillova bolest (JRA) - vodeći uzrok NFS kod starije dece i mlađih odraslih
  • Afekcija zglobova kod dece treba da pobudi sumnju na ozbiljna oboljenja (kolagenoza, endokarditis, leukoza)


U starijoj populaciji, u razvijenim regionima, kolagenoze svojom učestalošću čak premašuju infekcije. Među kolagenozama, vodeći su temporalni arteritis i reumatska polimijalgija. Medđu infekcijama, najčešći su intraabdominalni apscesi, komplikovane urinarne infekcije, endokarditis i TBC.

Prognoza kod starih je lošija zbog više incidence maligniteta.

 


Nozokomijalno NFS


U pitanju je febrilno stanje koje nastaje u bolničkim uslovima, najmanje 3 dana posle prijema u bolnicu.

  • Faktori predispozicije: operativne procedure, intravaskularni kateteri, endoskopija urinarnog, respiratornog i digestivnog trakta, imobilizacija.
  • diferencijalno dijagnostički misliti i na: septički tromboflebitis, plućnu tromboemboliju, pseudomembranozni (Clostridium difficile) kolitis, medikamentoznu terapiju (“drug fever”)


1. Postoperativna febrilnost - češće posledica inflamatornog odgovora na operativnu traumu tkiva nego infekcije
2. NFS u jedinicama intenzivne nege:

- rano nastale, obično nisu posledica infekcije
- nozokomijalni sinuzitis → kod osoba na mehaničkoj ventilaciji zbog prisustva endotrahealnog tubusa i nazogastrične sonde


3. Cerebrovaskularni insult:

- Febrilnost je obično rezultat infekcije (npr. zbog urinarnog katetera)
- Febrilnost neinfektivnog porekla → zbog intrakranijalnog “mass” efekta; tada se febrilnost javlja vremenski ranije posle insulta nego kada nastaje zbog infekcije

 


NFS u sklopu imunodeficita

Otežavajuća okolnost za utvrđivanje uzroka NFS zbog izmenjene kliničke slike usled odsustva ili umanjenja ostalih znakova inflamacije, izuzev febrilnosti.

  • Podgrupa bolesnika sa neutropenijom izazvanom hematološkim malignitetom ili citostatskom terapijom posebno sklona bakterijskim infekcijama i sepsi
  • Neutropenično NFS: febrilnost preko 38,3C koja nije razjašnjena tokom najmanje 3 dana ispitivanja, a praćena je neutropenijom (ispod 500 neutrofila/mm3)

  •  Febrilnost izazvana oportunističkim bakterijskim infekcijama, herpes virusnim infekcijama, aspergilozom i kandidijazom 
  •  35% febrilnih epizoda kod neutropenije ne reaguje na širokospektralne antibiotike

 


NFS u sklopu HIV infekcije

 Intermitentna febrilnost preko 38,3C u trajanju dužem od 4 nedelje kod vanbolničkih pacijenata, odnosno dužem od 3 dana za bolničke pacijente sa potvrđenom HIV infekcijom

  • 0,6% HIV-inficiranih lečenih HAART i 3% nelečenih


1. INFEKCIJE: Mycobacterium avium complex, Pneumocystis carinii pneumonija, CMV, histoplazmoza, dok su M. tuberculosis i dr. bakterije ređi uzročnici
2. NEOPLAZME: Kapoši sarkom, limfomi
3. RAZNO: “drug fever”, Casstlemanova bolest, ostali virusi (osim CMV)- HBV, HCV, HSV, ezofagitis, VZV encefalitis...

 

 

Koraci u dijagnostici nejasnog febrilnog stanja


1. Anamneza
2. Potvrda postojanja febrilnog stanja i utvrđivanje tipa temperaturne krivulje
3. Ponavljani fizikalni pregled
4. Laboratorijski nalazi
5. Radiološke (“imaging”) metode
6. Invazivne metode dijagnostike
7. Konsultacija specijalista različitih grana medicine

 


1. Anamneza


Posebna pažnja se obraća na:

  • kontakt sa slično obolelima, sa životinjama
  • putovanja u inostranstvo
  • ranije bolesti → limfomi, intraabdominalni procesi, reumatska groznica (reaktivacije! komplikacije!)
  • porodična anamneza (porodična mediteranska groznica)
  • korišćenu terapiju (lekovi)

 

 

2. Potvrda postojanja febrilnog stanja i utvrđivanje tipa temperaturne krivulje


Prema istraživanjima i podacima Nacionalnog instituta za zdravlje SAD: od 347 hospitalizovanih slučajeva NFS, 35% je imalo nesignifikantnu ili izmišljenu temperaturu 

 

  • Tip temperaturne krivulje retko je dijagnostički (antipiretici, antibiotici)
  •  Specifičniji:
  •  Pel-Ebstein tip temperaturne krive (kod Morbus Hodgkin)
  •  febrilnost udružena sa bradikardijom (kod trbušnog tifusa)
  •  temperaturne krivulje kod pojedinih tipova malarije (tercijane, kvartane)
  • Pad temperature kao odgovor na specifičnu terapiju može biti pouzdan vodič u postavljanju dijagnoze!


a. Telesna temperatura je konstantno povišena, obično oko 39C, traje danima ili nedeljama, sa fluktuacijama ne većim od 1C; Viđa se kod pegavog tifusa, lobarne pneumonije...
b. Prisutna je signifikantna dnevna fluktuacija temperature (do 2C i više). Sreće se kod gnojnih infekcija.
c. Karakteriše se naglim skokom temperature do 39C, 40C i više, i brzim padom do normalne ili čak subnormalne temperature. Posle 1, 2 ili 3 dana nagli skok i pad se ponavljaju; Karakteristična je za malariju.
d. Odlikuje se ogromnim dnevnim fluktuacijama telesne temperature (vise od 3C) i naglim padom do normalnih ili subnormalnih vrednosti. Viđa se u septičnim stanjima i teškim formama tuberkuloze. Zove se i “iznurujuća temperatura
e. Povratna groznica. Visoka temperatura se održava nekoliko dana. Zatim se vraća u normalu. Posle nekoliko dana dolazi do ponavnog porasta i ponovne remisije. Febrilnih napada bude nekoliko (4-5). Specifična je za jedan vid spirohetoze - Povratnu groznicu
f. Talasasta groznica → postoji dnevno kolebanje temperature, ali i tendencija porasta od nekoliko dana, zatim smanjivanja. Kod Bruceloze.
g. Nepravilna variranja temperature se javljaju najčešće. Kod influence, pneumonija, dizenterije, reumatske groznice...
h. Nagli pad temperature se zove krizis (malarija, pneumonije, pegavi tifus)
i. Postepeni pad temperature se zove lizis (kod trbušnog tifusa npr)

 

 

3. Fizikalni pregled

 

 

4. Laboratorijski nalazi

 

  1.  Kompletna krvna slika, sedimentacija, CRP
  2.  Rutinske biohemijske analize krvi
  3.  Biohemizam jetre
  4.  Bar 3 uzorka krvi za hemokulturu u određenim vremenskim razmacima
  5.  Antinuklearna antitela (ANA) i Reumatoidni faktor (RhF)
  6.  IgM-antiCMV ili direktna detekcija u krvi
  7.  anti-HIV ili direktna detekcija virusa
  8.  Tuberkulinska proba
  9.  Druge potrebne analize (pregled razmaza periferne krvi, LP, itd)

 

 

5. Radiološke (“Imaging”) metode

 

  •  Ultrasonografija gornjeg abdomena
  •  Rendgen snimak pluća i srca
  •  CT abdomena → kod patoloških jetrenih testova, sumnje na intraabdominalni proces
  •  IV pijelografija - osetljivija od CT kada su donji delovi urinarnog trakta mesto patološkog procesa
  •  Magnetna rezonanca - specifična u dijagnostici promena na skeletu i CNS-u
  •  Ehokardiografija (transtorakalna, a posebno transezofagealna) → endokarditis
  •  PET (pozitron emisiona tomografija)  okultne neoplazme, limfomi, vaskulitisi
  •  Radionuklidne metode s upotrebom galijuma ili granulocita obeleženih indijumom In111 → okultni apscesi, neoplazme, limfomi mekih tkiva
  •  Scintigrafija skeleta sa upotrebom radioaktivnog tehnecijuma
  •  Scintigrafija pluća
  •  Dupleks skan vena donjih ekstremiteta  dragocen u dijagnostici dubokih venskih tromboza




6. Invazivne metode dijagnostike

 

  •  Biopsija sumnjivog tkiva s histopatološkim pregledom u slučaju lako pristupačnog tkiva (uvećan limfni čvor, drugo tkivo na periferiji, koštana srž)
  •  Eksplorativna laparotomija sa biopsijom → u slučaju sumnje na intraabdominalni proces, ako su nalazi radioloških metoda negativni

 


7. Konsultacija specijalista raličitih grana medicine

 

  • Infektolog
  • Radiolog
  • Onkolog
  • Neurolog
  • Hematolog
  • Hirurg
  • Kardiolog
  • Urolog
  • Pneumoftiziolog
  • Dermatovenerolog
  • Klinički imunolog
  • Patolog
  • Gastroenterolog
  • Stomatolog
  • Reumatolog

 


Terapija febrilnog stanja


3 grupe antipiretika:

  1.  KORTIKOSTEROIDI (blokada sinteze pirogenih citokina, blokada sinteze PGE2)
  2.  ASPIRIN I DRUGI NESTEROIDNI ANTI-INFLAMATORNI LEKOVI (NSAIDs)
  3.  ACETAMINOFEN


Druga i treća grupa deluju blokadom sinteze PGE2

Eksperimentalno, zdravi dobrovoljci podnose “core” temperaturu 42C u trajanju do 4 sata bez štetnih efekata. Neke kategorije osoba ne podnose ni znatno manji porast “core” temperature (deca od 3 meseca do 5 godina starosti, osobe sa kardiovaskularnim i plućnim oboljenjima) → porast metabolizma dovodi do pogoršanja osnovne bolesti.


Terapija nejasnog febrilnog stanja

Klasično NFS: Pravilo

  • prvo utvrditi uzrok, potom lečiti specifičnom terapijom
  • Izbegavati pokušaje lečenja antipireticima (zbog maskiranja kliničke slike i odlaganja postavljanja stvarne dijagnoze, a time i primene specifične terapije)
  • U strogo selektovanim slučajevima razmotriti uključenje antibiotika ograničenog spektra delovanja (npr. antituberkulotika)
  • Kod kliničke sumnje na temporalni arteritis → opravdano započeti empirijsku terapiju kortikosteroidima (opasnost od insulta ili slepila)


Neutropenično i nozokomijalno NFS:

  •  Imperativ započeti terapiju širokospektralnim antibioticima odmah po uzorkovanju materijala za laboratorijske analize
  •  Po potrebi - promena terapije po prispeću rezultata

 



Antipiretici- korisni efekti

  • Analgezija- olakšanje tegoba kod febrilnih
  • Sprečavanje porasta metaboličkih potreba kod kardiovaskularnih i plućnih bolesnika sa febrilnošću
  • Prevencija febrilnošću izazvane mentalne disfunkcije (konfuznog stanja) kod starijih


Antipiretici- oprez kod primene

  • Aspirin → povezanost sa Reyeovim sindromom
  • Aspirin i acetaminofen → povećanje izlučivanja virusa i pogoršanje kliničke slike infekcija rinovirusima kod odraslih jer suprimiraju humoralni imuni odgovor
  • Antipiretici produžavaju tok infekcija virusom Influence A
  • COX-2 selektivni NSAIDs povećavaju sklonost ka trombozi koronarnih arterija
  • Nejednaki intervali ordiniranja mogu da podstaknu paradoksalni porast febrilnosti
  • Antipiretici nemaju efekat u prevenciji febrilnih konvulzija

 

Izvor:
Infektvne bolesti - Skripta za studente medicine
MedSkripte, wikipedia.org, mayo.edu, medscape, pubmed, freedigitalphotos.net,