Alkoholni hronični pankreatitis (Pancreatitis chronica, Alcohol-induced chronic pancreatitis) - Ova bolest se obično razvija kod mladih i sredovečnih muškaraca (25-50 godina), obično nakon 10 godina konzumiranja alkohola

. U ranoj fazi alkoholnog hroničnog pankreatitisa, pacijenti se obično žale na jak rekurentni bol. U uznapredovaloj fazi, alkoholni hronični pankreatitis se karakteriše bolom, steatorejom i dijabetesom. Pored toga, pacijenti sa ovom bolešću imaju povećan rizik za razvoj karcinoma pankreasa kasnije tokom života, posebno ako imaju naslednu formu hroničnog pankreatitisa koja počinje veoma rano u životu.

PATOLOGIJA. U ranim fazama alkoholnog hroničnog pankreatitisa, žlezda obično pokazuje neujednačenu distribuciju fokusa fibroze zajedno sa jednom ili multiplim pseudocistama. Parenhim žlezde je sa fokalnim induracijma i često uvećan, pokazujući grubu lobulaciju i/ili ožiljne promene. Duktusi u predelima fibroze pokazuju nepravilnosti i mogu ponekad sadržati kalkuluse (kalcifikovani proteinski čepovi). U 30% do 50% slučajeva se sreću i pseudociste koje su obično ekstrapankreatične i najčešće se nalaze u predelu tela i repa pankreasa. Pored toga mogu postojati žarista sveže nekroze u blizini ožiljaka i pseudocista. U uznapredovalom hroničnom pankreatitisu, pankreas je tvrde konzistencije i uglavnom je nepravilnih kontura sa normalnim lobulusima. Fibroza može difuzno zahvatiti čitavu žlezdu, ali je češće nepravilno raspoređena, ostavljajući lobularni izgled žlezde sačuvan u pojedinim delovima. Težina promena na duktusima zavisi od ekstenzije okolne fibroze. Usled toga glavni vod može biti samo fokalno opstruiran i/ili dilatiran ili difuzno izmenjen iregularnom dilatacijom ili distorzijom. Obično (80%) sadrži i kalkuluse (kalcifikovane proteinske čepove), koji se mogu naći i u sekundarnim duktusima. Kalkulusi, koji mogu biti manji od 1 mm, ali i do više od 1 cm u dijametru, se sastoje od kalcijum-karbonata. Oni mogu biti impaktirani u duktusu što može predstavljati teškoću u njihovom odstranjivanju. Poznato je da oni u određenoj meri, mogu nestati tokom bolesti. Fibroza glave pankreasa može da uslovi stenozu holedohusa. Pseudociste debelog zida, koje su obično priljubljene za pankreas, su prisutne u 25-50% slučajeva. One variraju u veličini (3 do 10 cm u dijametru) i ispunjene su nekrotičnim hemoragičnim materijalom i/ili mutnom tečnošću bogatom enzimima. Pseudociste mogu ponekad erodirati portnu venu i njege grane i uslovljavati trombozu, krvarenje i, retko, diseminaciju masne nekroze sa subkutanim nodularnim panikulitisom, poliartritisom i nekrotičnim lezijama koštane srži.


Histološka ispitivanja rane faze bolesti otkrivaju interlobularnu (perilobularnu), ćelijama bogatu fibrozu. Zahvaćeni intralobularni duktusi su deformisani i mogu sadržati eozinofilne sekrete, takozvane proteinske čepove. Epitel duktusa je uglavnom normalan, ali može fokalno ispoljiti ravne ili papilarne hiperplastične promene, takozvanu pankreasnu intraepitelijanu neoplaziju (PanIN). Umeren broj limfocita, plazma ćelija i, povremeno, makrofaga je prisutan, bilo fokalno ili više difuzno razbacan kroz fibrozno tkivo. U perilobularnim prostorima se mogu nalaziti fokusi masne nekroze u rezoluciji okruženi transformisanim makrofagima (penaste ćelije) i ćelijama bogata fibroza. Kao dodatak fokusima nekroze ili bez ovih nekrotičnih promena mogu postojati velike pseudociste u ekstrapankreatičnom tkivu. U uznapredovalom hroničnom pankreatitisu, fibroza pogađa najveći deo parenhima, ali i dalje varira u stepenu zahvaćenosti. Dok u određenim delovima postoji samo (peri)interlobularna fibroza, na drugima se nalazi difuzna intralobularna fibroza sa limfocitnom infiltracijom. Duktusi koji se nalaze u fibrozi su deformisani i različite veličine. Povremeno, oni mogu formirati male cistične dilatacije, takozvane retencione ciste. Lumen ovih duktusa je često ispunjen proteinskim čepovima i kalkulusima. Epitel duktusa je normalan, atrofičan ili, ukoliko kalkulus ispunjava ceo lumen, može biti u potpunosti zamenjen polimorfocelularnim zapaljenskim infiltratom. PanIN lezije su retke. U delovima sa intralobularnom fibrozom elementi koji su pošteđeni su ostrvca, krvni sudovi debelog zida, prominentni nervi i ostaci acinusnih ćelija, koje mogu biti atrofične, u procesu apoptoze ili mogu formirati takozvane tubularne komplekse. Nađeno je da nervi mogu biti oštećeni inflamatornim procesom. Ostrvca mogu formirati velike (″adenomatoidne″) agregate, koji su povremeno u bliskom kontaktu sa duktulima koji pokazuju neoformacije ćelija ostrvaca. Broj ćelija u ostrvcima koje su utisnute u sklerozantno tkivo je blago redukovan.


U pokušaju da se histopatološki nalazi u alkoholnom hroničnom pankreatitisu povežu sa dinamikom oboljenja, definisana su četiri stadijuma koji karakterišu rane (stadijumi I i II) i kasne (stadijumi III i IV) faze bolesti.

  1. – blaga i fokalna celularna interlobularna fibroza koja uključuje pojedinačne grupe lobulusa i priljubljena je uz delove sa nekrozom (masna nekroza i/ili pseudocista), nema promena na duktusima.
  2. – intenzivna interlobularna ćelijska fibroza koja uključuje mnoge lobuluse, nema promena na duktusima.
  3. – značajna gusta interlobularna fibroza i fokalna intralobularna fibroza koja zahvata veliki broj lobulusa, postoji distorzija i dilatacija duktusa, proteinski čepovi.
  4. – ekstenzivna gusta inter- i intralobularna fibroza koja uključuje najveći broj lobulusa, distorzija duktusa i masivna dilatacija, kalkulusi.

Imunohistohemijska ispitivanja su otkrila da epitel duktusa u hroničnom pankreatitisu obično pokazuje ekspresiju HLA-DR i citokina kao sto su transformišući faktor rasta (TGF)-a i TGF-a1, kao i faktor rasta fibroblasta. TGF-a1 i faktor rasta porekla iz trombocita su takođe pronađeni u fibroblastima, makrofagima i/ili trombocitima. U delovima sa ćelijskom fibrozom, brojni miofibroblasti, koji su nedavno nazvani ″aktivirane pankreasne stelatne ćelije″, mogu se identifikovati na osnovu pozitivne reakcije na aktin i dezmin glatkih mišićnih ćelija. Limfocitni infiltrati se u najvećoj meri sastoje od T-limfocita. Plazma ćelije su retke, posebno one koje pokazuju ekspresiju IgG4. Preostale acinusne ćelije se boje svetlo zbog pankreasnih enzima i pankreasnih proteina. Nervi koji izgledaju uvećano pokazuju ekspresiju kalcitonin gen-vezanog peptida i posebno supstance P. Endotelijalne ćelije i endokrine A i B ćelije pokazuju jaku endotelin-1 ekspresiju u hroničnom pankreatitisu.

SIMPTOMI, FUNKCIJA I KOMPLIKACIJE. Perzistentna stenoza žučnog voda se razvija u približno 10% slučajeva, duodenalna stenoza u oko 3%. Ove komplikacije nastaju usled intenzivnog ožiljnog ili opstruktivnog efekta pseudociste u glavi pankreasa. Pseudociste se sreću u 30 do 50% pacijenata sa hroničnim pankreatitisom. Obično su debelog zida, koji se sastoji od granulacionog i fibroznog tkiva kojem nedostaje epitelijalno razdvajanje. Slične karakteristike se sreću i kod pseudocista koje su povezane sa akutnim pankreatitisom. Većina pseudocista je povezano sa sekundarnim pankreasnim duktusima. Ovo može objasniti zašto su one obično bogate pankreasnim enzimima. One se mogu proširiti i vršiti pritisak na okolne organe. Dalje komplikacije su fistule sa pleurom, curenje pankreasnog soka u peritonealnu duplju (pankreasni ascites) ili krvarenja iz erodiranih krvnih sudova u cistu ili pankreasni duktalni sistem.

Razvoj egzokrine i endokrine insuficijencije pankreasa je u bliskoj vezi sa stepenom pankreasne fibroze. Egzokrina insuficijencija koja rezultira poremećajima varenja i steatorejom obično postaje očigledna nakon što je 80% do 90% acinusnog tkiva zamenjeno fibrozom. Ovo je takođe tačno kod dijabetesa, čija se incidenca povećava sa trajanjem i težinom hroničnog pankreatitisa. Razlog za dijabetes nije u potpunosti jasan, ali izgleda da progresivno ožiljavanje pankreasa vodi u redukciju ukupnog broja funkcionalno aktivnih insulin-produkujućih ćelija. Pitanje da li hronični pankreatitis uključuje povećani rizik za razvoj pankreasnog duktalnog karcinoma je kontroverzno već godinama. Danas izgleda da pacijenti sa hroničnim pankreatitisom, posebno oni sa hereditarnom formom, imaju veći rizik za razvoj pankreasnog duktalnog karcinoma od normalne populacije. Zanimljivo je da se K-ras mutacije, koje su veoma česte u duktalnim adenokarcinomima, mogu sresti u hiperplastičnom epitelu duktusa pankreasa kod pacijenata sa hroničnim pankreatitisom, posebno sa trajanjem bolesti duže od tri godine Nema ubedljivog dokaza koji pokazuje tranziciju od PanIN lezija do invazivnog duktalnog adenokarcinoma u slučajevima sa jasnom klinički poznatom i morfološki dokazanom formom hereditarnog ili alkoholnog hroničnog pankreatitisa.

PATOGENEZA. U svim zapadnim zemljama alkohol je najčešći uzrok hroničnog pankreatitisa. Takođe, pušenje je izgleda nezavisni etiološki faktor. Razlog zbog kojeg samo 10% etiličara razvije hronični pankreatitis nije jasan. Verovatno postoji dodatni, moguće genetski, faktor u razvoju alkoholnog hroničnog pankreatitisa koji čini određene pacijente podložnijim za ovu bolest od drugih. Od nedavno, mutacija transmembranoznog regulatonog gena cistične fibroze (CFTR) je uključena u patogenezu hroničnog pankreatitisa i sugerisano je da funkcionalne posledice ove mutacije (npr., otežan protok sekrecije) mogu predisponirati razvoj hroničnog pankreatitisa kod nosioca. Izdvojeno je nekoliko hipoteza kako bi se objasnila patogeneza alkoholnog hroničnog pankreatitisa. Dve su od velikog značaja, hipoteza čepova i koncept sekvence nekroza – fibroza, od kojih obe daju objašnjenje kako može nastati hronični pankreatitis, ali nisu u stanju da objasne zašto alkohol oštećuje acinusne ćelije. 1960. godine Sarles i saradnici su predložili da hronični unos etanola povećava koncentraciju proteina u pankreasnom soku, sa sledstvenim precipitiranjem sekrecije koja izaziva stvaranje čepova koji kasnije kalcifikuju. Kasnije, Sarleova grupa je identifikovala protein u pankreasnom soku koji prevenira precipitaciju kalcijum-karbonata i zbog toga je nazvan litostatin (ranije, pankreasni protein kalkulusa). Hipoteza je da abnormalna sekrecija litostatina uslovljava kalcifikaciju proteinom bogatog sekreta koji zapušava pankreasni duktus i da ovaj proces na kraju uslovljava opstrukciju duktusa i ulceraciju epitela duktusa, dva mehanizma koja rezultiraju hroničnom inflamacijom i zamenom acinusnih ćelija fibroznim tkivom proksimalno od opstrukcije. Iako je završna sekvenca ove hipoteze verovatno tačna, početni događaji nisu sasvim jasni.

Nalazi koji se odnose na izmenjenu biosintezu litostatina i funkciju u hroničnom pankreatitisu nisu univerzalno potvrdjeni. Samo se hronični pankreatitis prepoznaje kao alkoholom izazvana bolest, ali ne i akutni pankreatitis, zbog čega je poslednjih godina alkohol ustanovljen kao uzročni faktor. Alkoholni akutni pankreatitis i rane faze hroničnog pankreatitisa imaju mnogo toga zajedničkog, kao što su klinički simptomi i prisustvo pseudociste, tako da ih je klinički gotovo nemoguće razlikovati. U alkoholnom akutnom pankreatitisu nisu pronađene prethodno postojeće hronične promene na pankreasu koje bi mogle objasniti razvoj bolesti iz ranije hronične inflamacije. U ranoj fazi hroničnog pankreatitisa nema kalcifikacija

Zbog ovih nedoslednosti hipoteze čepova, koncept sekvence nekroza – fibroza je razvijen. U ovom konceptu, alkoholni hronični pankreatitis je posledica relapsa ozbiljnog akutnog pankreatitisa.

Mezenhimalna reakcija na masnu i hemoragičnu nekrozu vodi u fibrozu. Fibrozni proces je stimulisan faktorima rasta kao sto su TGF-α i TGF-β koje proizvode makrofagi. Oni uslovljavaju transformaciju stelatnih ćelija pankreasa u miofibroblaste (aktivirane pankreasne stelatne ćelije) koje proizvode kolagen I i III. Masna nekroza i najveći deo hemoragične nekroze se dešava u intersticijalnom tkivu između acinusnih lobulusa, tako da se fibroza inicijalno stvara u perilobularnim prostorima. Perilobularna fibroza tada zahvata interlobularne duktuse, postepeno stvarajući distorzije duktusa i njihovu dilataciju. U ovim dilatiranim i sakuliranim duktusima protok sekreta je najverovatnije jako spor, što je situacija koja može usloviti spontanu precipitaciju proteina i kalcijuma. Ovi kalcifikovani precipitati (kalkulusi) konačno opstruiraju zahvaćene duktuse i vode, kao i kod podvezivanja duktusa, do fibrozne zamene acinusnih ćelija proksimalno od opstrukcije. Iako sekvenca nekroza-fibroza može da objasni klinički kontinuum akutnog i hroničnog pankreatitisa, model perilobularne fibroze, distribuciju fibroze u vidu polja i kasnu pojavu kalcifikacija kod pacijenata sa alkoholnim hroničnim pankreatitisom, na određena pitanja tek treba odgovoriti. Prvo, teško je pomiriti se sa činjenicom da je nekroza-fibroza sekvenca odgovorna i za primarni bezbolni hronični pankreatitis koji se sreće u 5-10% alkoholičara. Drugo, bilijarni akutni pankreatitis, koji izgleda ima istu ili sličnu histopatologiju i može povremeno biti ozbiljan kao i alkoholni pankreatitis, nikada ne progredira u hronični pankreatitis.

Whitcomb je obrazložio novi patogenetski koncept, hipotezu inicijalnog upozorovajućeg napada akutnog pankreatitisa (SAPE), koja kombinuje nekroza-fibroza sekvencu sa inflamatornim i imunološkim procesom i zastupa razvoj fibroze stimulisan epizodama relapsa akutnog pankreatitisa.

 

 


eXTReMe Tracker