Karcinom pankreasa ima najlošiju prognozu od svih neoplazmi digestivnog trakta. Karcinom pankreasa je 4-ti po redu uzrok smrti od maligniteta kod muškaraca u USA. Na drugom kraju Zemljine kugle, u Japanu, 23000 ljudi je umrlo od raka pankreasa u 2004 čineći ga 5-im po redu uzrokom smrti od malignoma. Prema podacima JPS, 5-godišnje preživljavanje nakon resekcije kod invazivnog duktalnog karcinoma pankreasa, bilo je svega 13,4%. Kako bilo, hirurško lečenje pruža jedinu mogućnost za izlečenje. Treba reći da je morbiditet i mortalitet nakon Whipple-ove operacije bio veoma visok pre oko 30-40 godina dok je u poslednjih 20 godina znatno redukovan i sveden na prihvatljivu meru, pa je tako mortalitet danas u visoko specijalizovanim centrima i manje od 5%.

 

Klinički kriterijumi za resekciju


Životna dob i pridružena oboljenja. Poznato je da je pik incidence za pojavu karcinoma pankreasa u VII i VIII deceniji života, a distribucija po polu je gotovo jednaka. Zato odmaklu dob pacijenta ne treba smatrati kontraindikacijom za resekciju jer bi u tom slučaju mogućnost izlečenja za većinu pacijenatabila isključena. Naravno da u slučaju lošeg opšteg stanja i visokog anesteziološkog rizika, resekciju treba razmotriti. Još neki od faktora koji su kontraindikacija za resekciju su ciroza jetre sa ascitom i portna hipertenzija.

Dijagnostika i stejdžing. Klinički simptomi karcinoma pankreasa uključuju gubitak TT, žuticu, bol, dispepsiju, mučninu, dijareju i nagli nastanak tip II dijabetesa. Dijagnoza se obično postavlja vizualizacijom mase (tumora) i dilatacije žučnog stabla, koristeći jednu ili više metoda kao što su transabdominalni ultrazvuk, kompjuterizovana tomografija (CT), magnetna rezonancija (MRI) i magnetna retrogradna holangiopankreatogrtafija (MRCP). Pacijenti bez evidentne mase na imidžing prikazima, treba da se podvrgnu endoksopkom ultrazvuku (EUS) ili ERCP sa uzimanjem uzoraka za citološki pregled. Preoperativni stejdžing se uglavnom može odrediti dvofaznim, spiralnim CT, visoke rezolucije. Laparoskopija takođe može biti od koristi i dijagnostici i evaluaciji stejdžinga bolesti.

Biopsija. Preoperativna patohistološka potvrda maligniteta je poželjna i može se dobiti pomoći metoda kao što su FNA vođena CT ili EUS i ERCP sa brush biopsijama. Ukoliko se ovo ne postigne a na osnovu kliničkih parametara postoji velika verovatnoća da postoji rak pankreasa, ne treba na tome insistirati i treba pristupiti hirurškoj intervenciji.

Tumor-povezani antigeni. Karcinoembrionalni antigen (CEA), karbohidratni antigen 19-9 (CA 19-9), DU-PAN-2 i Span-1 su ispitivani u kontekstu povezanosti sa rakom pankreasa. Visoke vrednosti CA19-9 (veće od 1000), mogu značiti prisustvo udaljenih metastaza ili lokalno uznapredovali, neresektabilni tumor pankreasa.

 


Hirurški kriterijumi za resekciju

 


Preoperativni stejdžing obima tumora. Ne postoje univerzalno prihvaćeni kriterijumi za resekciju. Ipak, jasno je da pacijenti sa jetrinim, peritonealnim i pleuralnim metastazama ne mogu imati benefit od resekcije. Zato je preoperativni stejdžing i procena ekstenzije tumorskog rasta od velikog značaja. Inicijalna stejdžing procedura obično je dinamički, kontrasni, spiralni ili helikalni CT. Radiološki (CT) znaci neresektabilnosti su: ekstrapankreasna bolest, opstrukcija portne ili gornje mezenterične vene, tumorska ekstenzija u celijačno stablo i gornju mezenteričnu arteriju. Tako se bolest može klasifikovati kao resektabilan, granično (bordeline) resektabilan, lokalno uznapredovao i diseminovan. EUS može pružiti dodatne informacije kada se na CT ne može uočiti lezija ili kada nije dokazana ili odbačena sumnja na postojanje invazije krvnih sudova i zahvaćenosti LN. Stejdžing laparoskopija može otkriti peritonealne i jetrine metastaze koje nisu bile viđene na CT.

____________________________________________________________
Kriterijumi resektabilnosti


Resektabilni

  • Bez udaljenih metastaza (jetra, peritoneum itd)
  • Nema zahvaćenosti gornje mezenterične, celijačne ili hepatične arterije
  • Normalna portografija


Lokalno uznapredovana resektabilna (granična resektabilnost)

  • Abnormalna portografija ali mogućnost rekonstrukcije
  • Tumor ’’abutment’’ celijačne ili gornje mezenterične arterije
  • Invazija želuca, kolona ili mezokolona

Neresektabilni

  • Udaljene metastaze (jetra, peritonealne, itd)
  • Zahvatanje gornje mezenterične, celijačne ili hepatične arterije
  • Metastaze limfnih čvorova van polja disekcije
  • Portna ili gornja mezenterična venska invazija sa opstrukcijom ukazujući na nemogućnost rekonstrukcije
  • Ozbiljna prateća oboljenja

 

Razvoj intrapankreasnog karcinoma. Zapažena je visoka incidencija postojanja multicentričnog karcinoma kada je inicijalno lezija lokalizovana u glavi pankreasa. Ovo je od velikog značaja jer nameće pitanje da li je duodenopankreatektomija uvek dovoljna za karcinome glave i da li i kada treba raditi totalnu pankreatektomiju. Skorašnje studije koristeći histopatološku i imunohistohemijsku analizu reseciranog preparata nakon totalne pankreatektomije, su pokazale da se karcinom razvija od glave ka telu i repu u kontinuitetu. Stoga je intraoperativna PH analiza veoma značajna.


Preoperativna bilijarna drenaža. Glavna svrha preop. bilijarne drenaže je smanjenje mortaliteta i morbiditeta nakon operacije kao i uklanjanje simptoma poput pruritusa ili holangitisa. Nekoliko studija je pokazalo da je hirurška intervencija na terenu hiperbilirubinemija povezana sa većom stopom perioperativnog mortaliteta. S druge strane još nijedna studija nije uspela da dokaže smanjenje mortaliteta kod pacijenata sa preoperativnom bilijarnom drenažom. U principu, resekcija se može raditi neposredno nakon pojave žutice bez većeg rizika ali ukoliko je pacijent septičan ili se operacija mora odložiti iz drugih razloga, bilijarna dekompresija je nužna.


Lokalna invazija. Invazija holedohusa, duodenuma, želuca, kolona i mezokolona, može se rešiti en bloc resekcijom. Retroperitonealna margina koja uključuje vezivno, nervno i masno tkivo iza pankreasa i uz gornju mezenteričnu arteriju, često je zahvaćena tumorom. U ovakvoj situaciji teško je postići hirurški čistu (R0) marginu. Retroperitonealna tkiva koja mogu biti zahvaćena uključuju još donju šuplju venu, renalne vene, bubrezi i nadbubrezi. Negativna margina najvažniji je prognostički faktor preživljavanja.


Invazija ekstrapankreatičnih nervnih pleksusa. Karcinomi pankreasa često invadiraju ekstrapankreasne nervne pleksuse (ENP). Ova invazija nema svoje jasno mesto i definiciju u UICC klasifikaciji ali treba da postoji na nivou T3. U JPS, precizna anatomija ekstrapankreasnih nervnih pleksusa data je za T4. Stepen intrapankreasne neuralne invazije obično korelira sa invazijom ekstrapankreatičnih nervnih pleksusa i nije ni u kakvoj korelaciji sa učestalošću i distribucijom limfogenih metastaza. Kod karcinoma glave pankreasa, kompletna disekcija ekstrapankreatičnih nervnih pleksusa a naročito druge porcije nervnog pleksusa glave pankreasa i nervnog pleksusa oko gornje mezenterične arterije je nekada neophodna da bi se postigla R0 resekcija. Ovde treba naglasiti da kompletno uklanjanje nervnih pleksusa oko arterije mezenterike superior i to pogotovu sa njene leve strane, dovodi do teških postoperativnih dijareja sa pogoršanjem nutritivnog statusa. Zbog toga se savetuje disekcija nervnog pleksusa samo uz desnu stranu gornje mezenterične arterije i oko njenog ishodišta. Invazija ekstrapankreasnih nervnih pleksusa a naročito onog uz gornju mezenteričnu arteriju, glavni je razlog za R1 status nakon „kurabilnih“ resekcija a time i za nastanak tumorskog recidiva. Invaziju pleksusa oko arterije mezenterike superior je veoma teško otkriti konvencionalnim „imidžing“ tehnikama i samo intraportalni endovaskularni ultrazvuk može dati precizne podatke o invaziji ekstrapankreasnih nervnih pleksusa.


Vaskularna invazija. Tumorska invazija portne i gornje mezenterične vene je česta kod karcinoma glave pankreasa. Za proteklih 30 godina, stope perioperativnog mortaliteta nakon DP kombinovanih sa resekcijom vene porte su se smanjile i danas je to dobro tolerisana i gotovo rutinska procedura u mnogim centrima. Stope mortaliteta kreću se od 0 do 10% u različitim serijama. U japanskoj velikoj studiji (Nakao i sar.) od 1981. do 2005. godine, od ukupno 464 pacijenta sa karcinomom pankreasa, kod njih 305 (65.7%) je urađena resekciona procedura. Od toga je kod 212 (69.5%) pacijenata radjena vaskularna resekcija. Resekcija PV bez arterijske resekcije je učinjena kod 197 pacijenata. Arterijska resekcija sa resekcijom PV je urađena kod njih 14 dok je resekcija HA bez venske resekcije izvedena u jednom slučaju. Operativni mortalitet u reseciranih pacijenata bio je 3,6%, 1,1% kod onih bez resekcije krvnih sudova, 2,5% u pacijenata sa resekcijom PV bez arterijske resekcije i 35,7% u slučajevima gde su kombinovane venska i arterijska resekcija. Preživljavanje kod pacijenata bez venske resekcije bilo je značajno bolje od onih sa PV resekcijom ali isto tako pacijenti kod kojih je rađena resekcija venskih krvnih sudova imaju bolje preživljavanje od onih sa neresektabilnim tumorima. Nije bilo značajne razlike u preživljavanju između grupa gde je učinjena kombinovana arterijsko-venska resekcija i neresektabilnih pacijenata. Ovo znači da je grupa sa kombinovanom arterijsko-venskom resekcijom imala visoku operativnu smrtnost, uznapredovaliji stadijum bolesti i visoku incidencu tumor-pozitivnih diseciranih peripankreasnih margina. Može se reći da je invazija SMA, trunkusa celijakusa i CHA, kontraindikacija za resekciju. Na osnovu angiografskih nalaza portografije, razlikuju se 4 stepena invazije krvnog suda:

  • tip A-nema invazije; 
  • B-postoji unilateralno sužavanje; 
  • C-postoji bilateralno sužavanje i 
  • D-postoji jasna stenoza ili opstrukcija sa venskim kolateralama. 

Pacijenti sa tipom D su imali neznatno veće preživljavanje od neresektabilnih što govori u prilog malog benefita od resekcije kod ovih pacijenata. Pacijenti koji su na definitivnoj PH analizi imali negativne margine, živeli su više od 1 godine nakon resekcije čak i ako je portni sistem bio zahvaćen tumorom. S druge strane, stope preživljavanja u pacijenata sa tumor-pozitivnim marginama, bile su popravilu niske, ne pokazujući nikakvu značajnu razliku u odnosu na one sa neresektabilnim tumorima. Možemo reći da je postizanje negativnih resekcionih margina imperativ za hirurga i da ekstenzivne resekcije (vaskularne resekcije) imaju opravdanja samo u cilju postizanja istih. Takve procedure ne treba raditi ako će i nakon njih, resekcione margine ostati pozitivne.

 

Metastaze u limfnim nodusima. Disekcija limfnih nodusa jedna je od najvažnijih komponenti hirurgije raka pankreasa. Visoka incidenca (meta u LN) od 56 do 87% u različitim serijama, razlog je uvođenja ekstenzivne disekcije limfnih nodusa u hirurgiju karcinoma pankreasa. Postoji nekoliko studija sa preciznim analizama učestalosti meta u paraaortalnim LN, koje se kod karcinoma pankreasa kreću od 16-26% a kod raka tela i repa pankreasa 13-17%. Iako je krajem 80-tih i početkom 90-tih godina, u nekoliko retrospektivnih studija sugerisan benefit od ekstenzivne LN disekcije (ELND), ovo nije potvrđeno u kasnijim retro- i prospektivnim studijama. Ovde treba još dodati da je prognoza kod pacijenata sa pozitivnim para-aortnim LN veoma loša sa 1-, 2- i 3-godišnjim preživljavanjem od 30%, 7% i 3%. ELND koja uključuje inter-aortokavalnu tj. para-aortalnu limfadenektomiju ne može se smatrati standardnom procedurom pri DP. Na slikama pokazana je učestalost metastaza u pojedinim grupama LN kod karcinoma glave pankreasa i procesusa uncinatusa.

 

 

Peritonealne metastaze. One su česte kod karcinoma pankreasa i predstavljaju kontraindikaciju za resekciju. Ove promene su obično tako male da se ne mogu videti pomoću US niti na CT. Stoga se mogu potvrditi samo direktnom vizuelizacijom na SL ili intraoperativno. Nekada se maligne ćelije mogu dokazati samo u periotnealnom lavatu. Incidenca prisustva karcinomskih ćelija se kreće od 0-17% uz upotrebu standardnih metoda bojenja ali incidenca raste i do 34% kada se koriste imunohistohemijska bojenja sa monoklonskim antitelima na tumor-povezane antigene i citokeratine. Kontroverze još uvek postoje po pitanju prognoze u zavisnosti od negativne odnosno pozitivne citologije. 


Jetrine metastaze. Česte su kod karcinoma pankreasa i preživljavanje je toliko kratko da je resekcija apsolutno kontraindikovana. Metastaze su obično multiple i radikalna operacija nema uticaja na dužinu preživljavanja, sa ili bez njihovog uklanjanja. Samo lezije veće od 1cm u prečniku se mogu detektovati CT-om ali za manje se mora koristiti CT tokom arterijske portografije i MRI with contrast agent.


Značaj (efekat) veličine centra. Nekoliko studija bavilo se efektima veličine ustanove na ishod lečenja. 1993, Edge i sar. sakupili su 223 DP iz 26 univerzitetskih klinika u USA. Operativni mortalitet bio je 6% a stopa teških komplikacija 21%. Ipak, hirurzi koji su radili manje od 4 DP godišnje, imali su veći stepen komplikacija od onih koji su radili više. 1995, Lieberman i sar. prikazali su 1972 pankreatektomije uključujući tu i totalnu pankreatektomiju, iz 184 ustanove u državi Njujork. Visoko specijalizovani centri sa više od 40 slučajeva godišnje, imali su značajno niži mortalitet od manjih centara (4% vs 12,3%). Ovakvu vrstu intervencija treba raditi samo u visoko specijalizovanim ustanovama.

 

 

 

HIRURŠKO LEČENJE KARCINOMA GLAVE PANKREASA

 

 

Prvu uspešnu duodenopankreatektomiju (DP) izveo je Kausch u Nemačkoj 1912 godine. Ovu operaciju naknadno je popularizovao i proširio Allen Oldfather Whipple u Presbyterian Hospital u NY, koji je prikazao 3 slučaja na godišnjem sastanku American Surgical Association 1935 godine. Whipple je inicijalno predlagao dvostepenu proceduru ali početkm 40-tih godina, operacija u jednom aktu je definitivno prihvaćena. „Whipple-ova operacija“, kako se ona i danas najčešće naziva, izvođena je ne često tokom 40-tih i 50-tih godina i to najčešće za periampularne neoplazme. Operativni mortalitet iznosio je, krajem 60-tih, još uvek preko 25% te su mnogi hirurzi ovu operaciju napustili i odbacili.

Napredak u hirurškoj tehnici, anesteziji, antibiotici i razvoj pravih jedinica intenzivne nege u bolnicama doveli su do znatnog poboljšanja postoperativnih rezultata lečenja. Već tokom 80-tih godina mnogi specijalizovani centri su prijavljavali operativni mortalitet od 0-5%. Shodno tome i stope 5-godišnjeg preživljavanja dostigle su 15-20%. Sve ovo dovelo je do opšteg prihvatanja „Whipple-ove operacije“ kao metode izbora u hirurškom lečenju periampularnih maligniteta ali i nekih drugih premalignih pa i benignih lezija.

 

 

OPERATIVNA TEHNIKA

 

Preoperativna priprema 
Minimalni work-up za pacijenta za karcinomom pankreasa je pancreatic-protocol kompjuterizovna tomografija (MSCT, MDCT-spiralni CT). Histopatološka potvrda bolesti nije imperativ, naročito kada je klinička slika visoko sumnjiva na malignitet. Nekoliko dana pre planiranog hirurškog zahvata, često se radi stejdžing laparoskopija (SL) kako bi se još jednom potvrdila resektabilnost tumora ili isti proglasio neresektabilnim ukoliko se u peritonealnom lavatu, citološkom analizom, detektuju maligne ćelije što se onda klasifikuje kao stadijum IV bolesti.


Preoperativna dekompresija žuči (stenting) još uvek je predmet polemike i kontroverza. Staza žuči je ne samo uzrok neprijatnog pruritusa i holangita već i jetrine, bubrežne i neurološke disfunkcije. Zato je preoperativna dekompresija žuči savetovana kod ikteričnih pacijenata koji su kandidati za Whipple-ovu operaciju. Hirurzi, tradicionalno, više vole plastične (short-term) stentove od metalnih (long-term) stentova zbog teškoće uklanjanja metalnih intraoperativno. Ipak, nedavno prikazane serije pacijenata, pokazale su da se PD može raditi podjednako bezbedno i u prisustvu metalnih stentova. Ne postoje randomizirane kontrolisane studije o uticaju preoperativnog bilijarnog stentinga. Neke studije čak govore u prilog veće verovatnoće postoperativnih infektivnih komplikacija, kao što su intraabdominalni apcsec i infekcija rane, kod stentovanih pacijenata. Danas se preoperativna drenaža žuči koristi selektivno. Sigurno je da je od koristi kod pacijenata sa klinički manifestnim holangitom ili neobično visokim vrednostima jetrinih testova te kod onih koji će na operaciju čekati duže od 2 nedelje. Generalno, pacijentima nije neophodna posebna preoperativna priprema creva. Štaviše, mnogi se primaju u bolnicu ujutru na dan operacije. Preoperativni epiduralni kateter može biti od koristi u kontrolisanju postoperativnog bola, omogućavajući raniju mobilizaciju pacijenta i potencijalno brži oporavak.

 

Standardna resekcija

Whipple-ova operacija sastoji se od uklanjanja glave pankreasa, distalne polovine glavnog žučnog voda, žučne kese, duodenuma i pripadajućeg limfnog tkiva. Radikalnije procedure koje uključuju između ostalog i ekstenzivnu retroperitonealnu limfadenektomiju, biće opisane kasnije. Laparotomijska incizija može biti medijalna ili desna subkostalna (desna subkostalna i parcijalna leva-Orrh), zavisno od konstitucije pacijenta. S obzirom da mnogi pacijenti imaju preoperativnu SL, brza i precizna manuelna eksploracija se obavlja po otvaranju trbuha u potrazi za eventualnim peritonealnim, jetrinim ili udaljenim LN metastazama.


Resekcija se radi uobičajenim redosledom i sastoji od 6 osnovnih manevara

 

Najpre se duodenum i glava pankreasa se mobilišu od retroperitoneuma (Koher-ov manevar) da bi se dozvolila palpacija tumora i procenio njegov odnos prema SMA i stekao prvi uvid u stepen lokalne uznapredovalosti tumora.


Potom se ulazi u burzu omentalis, kroz gastrokolični ligament i potom identifikuje SMV duž donje ivice vrata pankreasa (Cattell-Braasch manevar). Makroskopski vidljiva infiltracija SMV u ovoj tački zahvata, obično predstavlja kontraindikaciju za resekciju. Dalje, holecistektomija se izvodi uz disekciju hepatoduodenalnog ligamenta. Disekcija u ovoj regiji zahteva identifikaciju ključnih struktura kao što su glavni žučni vod (CBD), hepatična (AHP i AHC) i gastroduodenalne arterije (AGD) te portna vena (PV). Mora se imati na umu da u 10-20% slučajeva može postojati varijacija zajedničke ili desne hepatičke arterije.

Zatim se holedoh i gastroduodenalne arterije presecaju što olakšava disekciju porte (periportalnog tkiva) iznad vrata pankreasa. Sledeći korak je transekcija želuca ili duodenuma u zavisnosti da li će se raditi klasična Whipple-ova DP ili PPDP (Traverso-Longmire). Da bi se nastavilo sa disekcijom neophodno je formirati tkivni tunel između zadnje strane vrata pankreasa i portne vene. Ovo je jedna od najdelikatnijih faza resekcije. Ovo se može raditi tupim instrumentom (blind clamp) ili pak prstom. Ne treba posebno naglašavati neopohodnost pažljive manipulacije pri ovom manevru kako bi se izbegla povreda stabla portne vene (PV) i teško krvarenje koje iz toga može uslediti. Kada se tunel popuno formira, vrat pankreasa se transecira čineći sada vidljivim celo stablo portne vene. Sledeći korak je transekcija proksimalnog jejunuma i mobilizacija distalnog duodenuma. Nakon mobilizacije četvrta porcija duodenuma se može provući iza gornjih mezenteričnih sudova i dovesti u desni gornji kvadrant. U ovoj tački resekcije, preparat (glava pankreasa) drži se samo spojem izmedju uncinatnog nastavka i krvnih sudova (PV i SMA). Ovaj tkivni most je veoma bogat limfnim i nervnim elementima koji su pogodni putevi širenja karcinoma pankreasa.


Stoga je adekvatno uklanjanje ovog tkiva, neophodno da bi se zadovoljili onkološki principi hirurškog lečenja. Pre odvajanja uncinatnog nastavka od SMA, PV se mora potpuno osloboditi od pankreasa. To podrazumeva pažljivo preparisanje i ligiranje manjih pritoka portne vene čija povreda može biti uzrok znatnom krvarenju. Ako tumor infiltriše portnu venu, treba razmotriti mogućnost resekcije i rekonstrukcije PV u cilju postizanja R0 margina. Sada se retrakcijom SMPV put medijalno, može potpuno eksponirati desni lateralni aspekt proksimalnog dela SMA što omogućava disekciju mekih tkiva uz desni zid proksimalne SMA. Imperativ je očuvanje integriteta SMA i sprečavanje njene povrede po svaku cenu jer ista može imati katastrofalne posledice po pacijenta. Uncinatni nastavak i meka tkiva uz desnu stranu SMA se moraju ukloniti ne bi li se dobila zdrava margina resekcije. To je ono što nazivamo retroperitonealna, SMA ili uncinatna margina.

 

Ovo je najbolja prevencija onoga što zovemo „ostaci bolesti“. Kada je preparat uklonjen iz operativnog polja, hirurg treba da obeleži resekcijsku liniju na uncinatnom nastavku za detaljan patohistološki pregled. Konačni histopatološki izveštaj treba da sadrži status margine uncinatnog nastavka, dozvoljavajući time označavanje kvaliteta resekcije kao R0, R1 ili R2. Adekvatno uradjena disekcija ne bi smela da pokaže R2 status ali će se R1, gotovo neizbežno, naći u 10-20% slučajeva. Ova informacije je kritična za odredjivanje eventualne adjuvantne terapije i prognozu bolesti.


Nakon resekcije, treba da usledi faza rekonstrukcije koja nema toliko značaja za ishod bolesti sa onkološke tačke gledišta ali je od velikog značaja za kratko- i dugoročni hirurški (postoperativni) morbiditet.



 

Pankreasna rekonstrukcija


Postoje 4 tehnike rekonstrukcije pankreasa: pankreatikojejunostomija (PJA), „dunking“ tehnika, pankreatikogastrostomija (PGA) i obliteracija pankreasnog duktusa. Totalna pankreatektomija, iako bez rizika za nastanak pankreasne fistule, gotovo je potpuno odbačena jer ne donosi nikakav benefit u onkološkom smislu a pacijenta osuđuje na doživotnu endokrinu i egzokrinu insuficijenciju. U odabiru između različitih tehnika rekonstrukcije, treba uzeti u obzir kvalitet pankreasnog tkiva (mek ili tvrd) kao i širinu pankreasnog kanala.


Pankreatikojejunostomija je danas najčešće korišćena tehnika. Ona podrazumeva kreiranje anastomoze između ostatka (patrljka) pankreasa i proksimalnog jejunuma i to najčešće po tipu termino-lateralne (T-L) anastomoze. Anastomoza se izvodi u dva sloja od kojih je unutrašnji delikatan i šavovima aproksimira pankreasni duktus i mukozu jejunuma. Precizno postavljanje (plasiranje) šavova ovog sloja od najveće je važnosti a mali (uski) pankreasni duktus može zahtevati i korišćenje materijala i instrumenata za mikrohirurgiju. U ovakvim slučajevima od koristi je i plasiranje stenta u pankreasni kanal što olakšava plasiranje šavova a postoperativno i pravilno usmeravanje pankreasnog soka do zaceljivanja anastomoze.


Dunking“ tehnika odnosi se na postupak invaginacije (intususcepcije) pankreasnog patrljka u lumen tankog creva. Takva „dunked“ („uronjena“) anastomoza najčešće se izvodi po tipu termino-terminalne (T-T) anastomoze. Ovo može biti metoda izbora pri postojanju mekog pankreasa i veoma uskog ili čak neuočljivog glavnog pankreasnog voda. Generalno, ova metoda rekonstrukcije je znatno manje zahtevna u tehničkom pogledu od prethodne.

 

Pankreatikogastrostomija predstavlja anastomozu pankreasa i želuca. Zbog topografskog odnosa želuca i pankreasa, ova anastomoza se uglavnom može kreirati bez tenzije. Ipak, debeli zid želuca predstavlja poteškoću za duct-to-muco tehniku te mnogi hirurzi preferiraju da „urone“ ceo pankresni patrljak u zadnji zid želuca. Zbog toga se ova metoda može smatrati „dunked“ tipom anastomoze.

 

Obliteracija pankreasnog duktusa bez kreiranja anastomoze, praktikuje se u nekim centrima u Evropi. Ona se može postići šav ligaturom (ili prostim ligiranjem) duktusa, okluzijom duktusa fibrinskim lepkom ili korišćenjem materijala poput gume ili Ethibloc-a. Nedostatak ove tehnike je razvoj egzokrine insuficijencije sa dugogodišnjom supsticucionom terapijom enzimima pankreasa.


Rezultati studija govore u prilog dvoslojne pankreatikojejunoanastomoze kao zlatnog standarda sa najnižom stopom morbiditeta i pankreasnih fistula. „Dunked“ tehniku i obliteraciju (ligiranje) duktusa prati viša stopa pankreasnih fistula i treba ih stoga koristiti u strogo selektiranim slučajevima. Pankreatikogastrostomija u dva sloja, duct-to-mucosa tehnikom je jednako dobra alternativa pankreatikojejunostomiji.


Potpuno je jasno da nisu svi pankreasi podjednako podložni nastanku postoperativne pankreasne fistule. Pankreas sa „visokim rizikom“ je onaj sa mekom ili normalnom konzistencijom tkiva na palpaciju i malim ili normalne širine pankreasnim glavnim vodom. Incidenca fistule u ovakvih pacijenata iznosi često i više od 20%. Ovakvi slučajevi zahtevaju ulaganje dodatnih napora kako bi se predupredio nastanak pankreasne fistule. 


Rutinska primena hirurške drenaže nakon PD, nedavno je u jednoj randomiziranoj kontrolisanoj studiji, dovedena u pitanje. Poređene su stope postoperativnih komplikacija nakon resekcija pankreasa među grupama sa (N=88) ili bez (N=91) hirurške drenaže. Iznenađujuće, rezultati su pokazali da su incidence fistula intraabdominalnih apscesa i kolekcija, bile više u dreniranoj grupi mada ne značajno. Autori su postavili sumnju da bi drenovi sami po sebi mogli biti uzrok ovih komplikacija. Ipak, rezultati ove studije nisu bili šire prihvaćeni i mnogo kritika je upućeno na račun njene reprezentativnosti. Na primer, stopa reoperacija u ovoj studija koja je iznosila čak 7%, za današnje standarde je neprihvatljivo visoka. Slično tome, postoperativne interventne radiloške procedure su rađene u 10% pacijenata što je takođe neuobičajeno visok procenat. I što je najvažnije, nisu uočene (statistički) značajne razlike u stopama morbiditeta, mortaliteta i dužine bolničkog lečenja između navedenih grupa. Većina pankreasnih hirurga u današnje vreme praktikuje hiruršku drenažu i nalazi je više nego korisnom u zbrinjavanju fistula kao i prevenciji reoperacija i perkutanih drenaža.


U skorašnje vreme se sve više koriste različite modifikacije fibrinskog lepka (fibrin glue sealants). Inicijalno su najviše korišćeni kao tkivni adhezivi u hemostazi, zatvaranju rana i zaceljivanju anastomoza. U pankreasnoj hirurgiji, prvi izveštaji o korišćenju lepka u cilju smanjenja stope fistula, bili su optimistični. Sprovedene su stoga multiple randomizirane kontrolisane studije. Studija Lillemoe-a i sar. naročito je zanimljiva jer je kohorta bila ograničena na PD u pacijenata sa visokim rizikom za nastanak pankreasne fistule (mek pankreas, mali Wirsung) gde su očekivane stope fistula i 20-30%. Čak i pod ovim uslovima, značajna razlika i benefit od korišćenja lepka nisu mogli biti uočeni. Ovi rezultati učinili su da splasne prvobitni entuzijazam o upotrebi lepka u pankreasnoj hururgiji.

 

Rekonstrukcija žučnih puteva


Distalno od pankreatikojejunostomije, kreira se heptikojejunostomija. Anastomoza se obično šije u jednom sloju, pojedinačnim apsorptivnim šavovima, mada se kod širokih žučnih puteva može koristiti i produžni šav. Stentovi se retko koriste i rezervisani su samo za male iii fragilne žučne vodove. Komplikacije vezane za ovu anastomozu su retke i odnose se prevashodno na fistulu, apsces ili stenozu anastomoze (dugoročno gledano). Kako je već rečeno, preoperativni stenting i dekompresija žuči, povezani su sa većom stopom infektivnih komplikacija nakon bilijarne rekonstukcije.

 

Antrektomija vs. Pilorus-preserving procedure


Originalna „Whipple-ova operacija“ ili Kausch-Whipple-ova procedura kako se još zove, podrazumeva antrektomiju i rekonstrukciju u vidu gastrojejunosomije. Alternativa ovom pristupu je pylorus-preserving pankreatikoduodenektomija ili PPPD pri čemu su od resekcije pošteđeni pilorus i antrum a rekonstukcija se postiže duodenojejunostomijom. Zagovornici klasične Whipple-ove operacije smatraju da je antrektomija u onkološkom smislu adekvatnija i da omogućava kvalitetniju i potpuniju limfadenektomiju kao i uklanjanje pripadajućeg vezivnog, masnog i nervnog tkiva pa time pruža i veću šansu za postizanje R0 margina resekcije. Takođe, navode da ova procedura smanjuje rizik za nastanak postoperativnog odloženog gastričnog pražnjenja (delayed gastric emptying-a (DGE)). Zagovornici PPPD procedure, pak, navode da očuvanje antruma i pilorusa rezultira poboljšanjem u postoperativnoj nutriciji. Dalje, ovim je očuvano fiziološko gastrično pražnjenje što ima za posledicu manju stopu postgastrektomijskih sindroma kao što su gastric dumping i refluks gastritis.


Postoje samo 2 randomizirane, kontrolisane studije u kojima su poređene klasična DP i PPPD, jedna iz Švajcarske i druga iz Holandije.


Generalno, obe studije su pokazale da su ove dve operacije podjednako adekvatne u mnogim aspektima. Sa onkološke tačke gledišta, stope R0 resekcija su bili veoma slične među grupama a srednja dužina preživljavanja gotovo identična. Takođe, nije bilo značajne razlike u kvalitetu limfadenektomije između ove dve procedure. Tako rezultati jedne randomizirane kontrolisane studije iz US, saopštavaju da se pri klasičnoj Whipple-ovoj operaciji, zahvaljujući distalnoj gastrektomiji, dobije u proseku svega 4 limfna nodusa više a metastaze u tim limfnim nodusima su prisutne u samo 5% slučajeva.


Grupa iz Holandije nije našla značajnu razliku u trajanju operativnog zahvata, gubitku krvi, broju bolničkih dana, morbiditetu i mortalitetu između navedenih grupa. Za razliku od Holandske studije, studija iz Švajcarske je došla do rezultata koji govore u prilog PPPD i to sa statističkom značajnošću a u odnosu na trajanje hirurškog zahvata, gubitka krvi i potrebom za nadoknadom krvi. Ovo deluje, na prvi pogled, pomalo nelogično s obzirom da većina hirurga smatra klasičnu Whipple-ovu operaciju tehnički lakšom pa može izgledati paradoksalno činjenica da postoji značajna razlika u količini izgubljene krvi između ove dve procedure. Ovo se, najjednostavnije, može objasniti time da je u njihovoj ustanovi preferirana procedura PPPD i da su hirurzi manje vični tehnici klasične Whipple-ove operacije. Kako bilo, ni ova studija nije uspela da pokaže da su stope morbiditeta, mortaliteta i broj bolničkih dana veći u grupi kojoj je rađena Kausch-Whipple-ova procedura. Holandska studija našla je gotovo identične stope DGE od oko 22%. Grupa iz Švajcarske našla je DGE kod 31% pacijenata posle PPPD i kod 45% operisanih Whipple-ovom procedurom što je daleko iznad očekivane stope DGE za klasičnog Whipple-a. Većina hirurga, ipak, nalazi da je DGE češći kod pacijenata posle PPPD nego posle Whipple-ove operacije. Viša stopa DGE u Švajcarskoj studiji, verovatno je posledica duže hospitalizacije kod pacijenata operisanih klasičnom Whipple-ovom operacijom. Mnogi hirurzi preporučuju kreiranje Wietzel-ove gastrostomije pri PPPD kao dodatnu meru za tretman DGE, omogućavajući time i bolji komfor za pacijenta. 

Evaluacija nutritivnog statusa (kompetencije), neizbežno podrazumeva merenje telesne težine postoperativno. Ni u pogledu postoperativne TT (% TT pre bolesti) nije bilo značajne razlike među grupama kako prilikom otpusta iz bolnice tako i posle 2 godine od operacije. Uprkos ovim rezultatima, proučavanje nutritivnog statusa kod pacijenata obolelih od raka pankreasa prilično je teško s obzirom da većina pacijenata ne živi 2 godine posle operacije. Kako bilo, nikakva „nutritivna prednost“ PPPD u odnosu na klasičnu Whipple-ovu operaciju nije nađena.


U zaključku možemo reći da su PPPD i Whipple-ova operacija jednako adekvatne hirurške procedure. U prisustvu maligne bolesti, mnogi hirurzi će se i dalje pre odlučiti za Whipple-ovu operaciju. Pozitivna margina na duodenumu je rešiv problem i kada postoji sumnja treba primeniti ex-tempore analizu i u slučaju potrebe konvertovati PPPD u Whipple-a. Ukoliko postoji invazija želuca ili proksimalnog duodenuma, makroskopski uvećane peripilorične (infrapilorične) lgl ili ishemija ostatka duodenuma (retko), PPPD je kontraindikovana. U ostalim slučajevima može se uvek uraditi PPPD i ona danas postaje standard u lečenju karcinoma glave pankreasa.

 


KOMPLIKACIJE

 

 

Ukupni morbiditet

Perioperativni mortalitet kod ove operacije danas iznosi manje od 5% u specijalizovanim centrima i to uglavnom između 2 i 3%. Ovo predstavlja izuzetno dostignuće i veliki napredak koji je ostvaren na polju hirurgije raka pankreasa u proteklih nekoliko decenija. 

Uprkos relativno niskom mortalitetu, stopa morbiditeta i dalje je ostala signifikantna, krećući se u opsegu od 33 do 47% gde u većini serija ona iznosi oko 40%. Veliki broj potencijalnih komplikacija može sa javiti nakon ovako tehnički zahtevne procedure i mnoge od njih nisu u direktnoj vezi sa samom operacijom pankreasa. Komplikacije u vezi sa intervencijom na pankreasu (fistula, DGE, intraabd. apsces i reoperacija) kreću se od 20-30%. Prosečna broj postoperativnih bolničkih dana nakon Whipple-ove operacije iznosi 10-14 dana za nekomplikovane slučajeve a 14-21 dan za slučajeve sa komplikacijama. U nastavku teksta biće reči o dvema najčešćim komplikacijama, pankreasnoj fistuli i DGE.

 

Pankreasna fistula


Za ovu komplikaciju se slobodno može reći da je Ahilova tetiva Whipple-ove operacije. Pankreasna fistula povećava i ukupni morbiditet nakon Whipple-ove operacije, dovodeći do drugih infektivnih komplikacija (infekcija rane, apsces), odlaganja početka unosa hrane per os, povećanja broja bolničkih dana i ponekad reoperacije. Treba reći da, uprkos nekadašnjim stavovima, pankreasne fistule danas više nisu udružene sa povećanom stopom mortaliteta. U velikoj seriji od 2644 pacijenta, objavljenoj 1991 godine, analizirane su stope fistula u zavisnosti od primarne dijagnoze. Tako je nađeno da je najniža stopa fistula kod hroničnog pankreatitisa od 5%, 12% kod karcinoma pankreasa, 15% kod ampularnog karcinoma i 33% za karcinom distalnog holedoha.


Definicija pankreasne fistule ostaje kontroverza i poređenje različitih rezultata može biti veoma teško. Međunarodna Grupa Pankreasnih Hirurga održala je sastanak na kome je probala da formuliše jedinstvenu, za sve prihvatljivu, definiciju pankreasne fistule i ona glasi da je pankreasna fistula nemogućnost zaceljivanja / zatvaranja pankreatiko-jejuno anastmoze ili parenhimalno curenje nevezano direktno za anastmozu koje rezultira curenjem na dren nakon 3. postoperativnog dana sa sadržajem amilaza 3x većim od njihove normalne vrednosti u serumu. Pojedini autori, ipak, dodaju da treba uzeti u obzir i količinu tečnosti u drenu pa tako treba dodati da bi produkcija tečnosti na dren, bogate u amilazama, morala iznositi najmanje 30ml/dan da bi se mogla okvalifikovati kao pankreasna fistula.


U velikim serijama, danas, stope fistula se kreću od 2-12%. Ovi podaci govore u prilog prihvatljive stope fistula od 5-10% nakod DP ali u slučajevima gde je tkivo pankreasa čvrste konzistencije a pankreasni vod širok. Ovo se ne odnosi na pacijente sa mekim pankreasom i malim Wirsung-ovim kanalom kod kojih se fistule javljaju i u 20-30% slučajeva.


U velikoj većini slučajeva, fistule se tretiraju konzervativno. Okosnice neoperativnog tretmana su široka i adekvatna drenaža, primena okreotida i totalna parenteralna nutricija. Drenovi plasirani intraoperativno obično su dovoljni ali ponekad može biti neophodna primena i interventno-radioloških metoda (katetera) ako su prisutne kolekcije koje se ne mogu drugačije drenirati. Snažna antibiotska terapija je neophodna mera potpore ukoliko postoje znaci infekcije. Druge mere, kao što su supstitucija pankreasnim enzimima u cilju „odmaranja pankreasa“, se nisu pokazale uvek korisnim. Primena okreotida (sandostatin) u prevenciji i terapiji postoperativnih pankreasnih fistula, detaljno je i opsežno ispitivana u brojnim randomiziranim, kontrolisanim studijama. Kao što je poznato, okreotid (sandostatin) je sintetički analog somatostatina koji je inhibitor sekretornih funkcija pankreasa. Inicijalno, kliničke studije su sprovedene u Evropi i njihovi rezultati su jasno potvrdili efikasnost okreotida u prevenciji nastanka fistula kao i/ili smanjenju stope postoperativnog morbiditeta. Potonje studije iz US, imale su poteškoće u ponavljanju ovakvih rezultata. Uprkos adekvatnom konzervativnom tretmanu, kod nekih pacijenata ne dolazi do poboljšanja stanja i oni se klinički mogu dalje komplikovati i pogoršavati. Kada se iscrpu sve mere konzervativnog tretmana, indikovana je reoperacija. Reoperacija obično podrazumeva lavažu i „opravku“ mesta curenja uz peripankreasnu drenažu. Druge opcije su konverzija PJA u PGA ili konverzija u Roux-en-Y PJA i konačno totalna pankreatektomija. Stopa reoperacija varira od 10-55%. Cullen i sar. objavili su da je kod 15% njihovih pacijenata rađena hirurška reintervencija od čega je kod 6% urađena totalizacija pankreatektomije a 8% je nakon relaparotomije umrlo zbog komplikacija vezanih direktno za pankreasnu fistulu. U studiji Oussoultzoglou i sar., 52,9% pacijenata sa fistulom je zahtevalo reoperaciju u grupi sa PJA sa mortalitetom od 22,2% dok je u grupi sa PGA, broj reoperisanih pacijenata bio znatno manji. Smatra se da totalizacija pankreatektomije može spasiti oko 50% pacijenata.

 

 

Odloženo gastrično pražnjenje („delayed gastric emptying“-DGE)


Pokazano je da je stopa DGE, nakon Whipple-ove operacije, od 7-16%. U mnogim velikim serijama, DGE je najčešća komplikacija nakon DP. Kao i u slučaju pankreasne fistule, opšte prihvaćena definicija DGE nije dugo postojala. Danas je prihvaćena jedinstvena definicija DGE i ona podrazumeva „nedostatak značajnog oralnog unosa više od 14 postoperativnih dana (zbog perzistentne nauzeje i povraćanja), koji zahteva postavljanje enteralnog tubusa ili TPN (totalne parenteralne ishrane).


Objašnjenja etiopatogeneze DGE su različita. Neki autori tvrde da je ono posledica uklanjanja duodenalnog pacemaker-a tokom DP. Uobičajeno se smatra da je stopa DGE veća nakon PPPD nago Whipple-ove operacije. Drugi smatraju da je DGE znak prisustva neke druge intraabdominalne komplikacije, kao što je apsces ili fistula. U svakom slučaju, DGE produžava bolničko lečenje i izlaže pacijenta potencijalnim komplikacijama TPN-a.


Kada se utvrdi da postoji DGE, tretman je složen i multifaktorijalan. Dekompresija želuca je imperativ kod pacijenata sa čestim povraćanjem, prevenirajući aspiraciju želudačnog sadržaja i omogućavajući veći komfor pacijentu. Često je samo duže ostavljanje NG sonde dovoljno da se funkcija digestivnog trakta oporavi. Prokinetici su, takođe, od koristi u tretmanu DGE i metoklopramid spada u strategiju prve linije za lečenje ove komplikacije. Drugi važan agens je eritromicin, agonist motilina. U randomiziranoj kontrolisanoj studiji, pokazano je da eritromicin znatno snižava stopu DGE, nakon DP, i to sa 30 na 19%.


DGE se, takođe, može javiti kao posledica mehaničkog suženja GEA ili DEA. Neki hirurzi su našli da intraoperativna dilatacija pilorusa i duodenuma tokom PPPD, može smanjiti stopu DGE. Endoskopska dilatacija stenoze anastomoze se može izvesti postoperativno, fluoroskopski kontrolisanim balon kateterom.


DGE ima direktan uticaj na postoperativni nutritivni status. Slaba nutricija može dovesti do drugih komplikacija, naročito sa uticajem na zaceljivanje i imunski status. Stoga je adekvatni kalorijski unos od prvorazrednog značaja. Kad god je to moguće, prednost treba dati enteralnom unosu u odnosu na TPN, zbog bolje kalorijske apsorpcije i bioraspoloživosti. Enteralni unos zahteva plasiranje nazojejunalnog ili gastrojejunalnog tubusa. Ovaj poslednji se može profilaktički postavljati kod starijih pacijenata u cilju bržeg oporavka i otpusta iz bolnice.


Na kraju, rezistentni DGE, može zahtevati TPN. Savremene TPN formule, uključuju suplementaciju lipidima što se pokazalo efikasnim u održavanju adekvatnog nutritivnog balansa. Uvođenje TPN (katetera) se mora raditi veoma pažljivo kako bi se izbegle udružene komplikacije. Danas je upotreba, periferno plasiranog, centralnog katetera, znatno smanjila incidencu komplikacija kao što je pneumotoraks. Vođenje o aseptičnosti instrumenata i postupka od neprocenjivog je značaja za prevenciju sepse.


DGE se gotovo uvek može rešiti konzervativno mada je nekada potrebno i nekoliko nedelja da se stanje digestivnog trakta normalizuje. Reoperacija je veoma retko potrebna.

 

Krvarenje


Vodeći uzrok hitne reoperacije je postoperativno krvarenje koje se javlja kod 5-16% pacijenata nakon PD. Krvarenje se može javiti odloženo (više od 24 časa nakon operacije) kada je, obično, u vezi sa curenjem na PJA i konsekventnom erozijom krvnih sudova ili kao rano (manje od 24 časa nakon operacije) koje je, najčešće, posledica neadekvatne hemostaze.


Rano postoperativno krvarenje. Rano postoperativno krvarenje, najčešće je posledica neadekvatne hemostaze pri prvoj operaciji i može se podeliti na ekstraluminalno (u trbušnu duplju) i intraluminalno (u gastrointestinalni trakt). Različite tehničke manjkavosti u radu mogu biti uzrok ranog postoperativnog krvarenja, bez obzira na njegovo mesto, kao što su veliki razmak između šavova, nekompletni transfikascioni šavovi ili spad ligatura. Treba imati u vidu postoperativno popuštanje vazospazma malih krvnih sudova koji predstavljau potencijalno, prikriveno mesto krvarenja. Najčešće mesto krvarenja (više od 50%) su manje pritoke portne vene koje se podvezuju kako bi se portna vena u potpunosti mogla odvojiti od pankreasa a time i SMA od uncinatnog nastavka. 


Najbolji način prevencije ranog postoperativnog krvarenja je dobra operativna tehnika i besprekorna hemostaza. Popuštanje vazospazma malih krvnih sudova na resekcijskoj plohi pankreasa, udaljenost između šavova veća od 3-4mm i loša anatomska apozicija (aproksimacija) slojeva sa neuključivanjem submukoze jejunuma ili želuca u šavnu liniju, mogu biti uzrok ranog postoperativnog krvarenja sa šavnih anastomotskih linija PJA ili PGA. Stres ulkus i erozije želuca treba inhibirati peroperativnom administracijom inhibitora protonske pumpe. Dalje, veliki krvni sudovi poput aa.gastroduodenales i aa.pancreaticoduodenales inferior, moraju se sigurno transfiksirati. Treba rutinski pregledati regiju oko gornjih mezenteričnih sudova i portne vene odakle je pankreas odvojen pre započinjanja kreiranja PJA. Takođe, treba obratiti pažnju na oblast ispod mezenteričnih sudova, odakle se duodenojejunalna fleksura mobiliše i resecira zbog mogućeg krvarenja iz sudova koji direktno komuniciraju sa gornjim mezenteričnim sudovima i proksimalnim jejunalnim mezenterijumom. Ovo zato što jejunalna vijuga, dovedena u desni gornji kvadrant abdomena kroz mezokolona, radi kreiranja anastomoze, otežava inspekciju ovih zona kada je kreirana PJA. U jednoj velikoj Nemačkoj seriji, od Oktobra 2001 do Marta 2005 godine, 458 pacijenata je podvrgnuto DP. Osam pacijenata (1,7%) je relaparotomirano zbog ranog postoperativnog krvarenja sa anastomoze. U grupi reoperisanih nije bilo umrlih.


Odloženo postoperativno krvarenje. Ovaj tip postoperativnog krvarenja je teško definisati jer su različiti autori koristili različite definicije. Neki odloženim krvarenjem smatraju krvarenje nastalo posle petog a drugi krvarenje nastalo najranije sedmog postoperativnog dana. Danas je većina autora saglasna de se odloženo postoperativno krvarenje definiše kao krvarenje nastalo posle 24 časa od hirurškog zahvata.


Dalje, nema konsenzusa o tome šta se može označiti kao masivno krvarenje. Neki prihvataju stav da su to pacijenti koji su imali pad Hgb veći od 2g/dL sa hemodinamskom nestabilnošću te pacijenti koji zahtevaju više od 2 jedinice transfuzije krvi. Drugi autori definišu masivno krvarenje kao ono koje zahteva najmanje 4-6 jedinica transfuzije krvi za 24 časa. Kako bilo, u jednom se sve definicije i autori slažu a to je da je ovo teška i često životno ugrožavajuća komplikacija sa značajnom stopom mortaliteta za razliku od ranog postoperativnog krvarenja.


U različitim serijama incidenca krvarenja nakon PD, kreće se od 2-12%. U ovim studijama, incidencije ranog i odloženog postoperativnog krvarenja, najčešće nisu razmatrane zasebno. Choi i sar. imali su incidencu od 4,4% odloženog krvarenja nakon PD na seriji od 500 pacijenata, definišući odloženo krvarenje kao krvarenje nastalo od 5-tog dana operacije a da je pri tome dato više od 2 jedinice transfuzije. Druga velika serija iz US je na 218 pacijenata kojima je urađena PD, prijavila ukupnu stopu krvarenja od 20,2% od čega su 9% činila odložena krvarenja u koja su svrstana sva krvarenja nastala posle 24 časa od operacije. U multicentričnoj studiji iz Holandije, incidencija odloženog krvarenja iznosila je od 2,3 do 3,2%. Uočljivo je da je poseldnjih godina prisutna tendencija pada učestalosti odloženih krvarenja, verovatno zbog boljeg tretiranja pankreasnog curenja i sepse kao komplikacije PD-a.


Izvor odloženog krvarenja mogu biti erodirane peripankreatične arterije, patrljak pankreasa, isprekidane šavne linije, marginalne ulceracije, erozije želuca i zidovi apscesnih šupljina. Pseudoaneurizme kao posledice erozije zida velikih arterijskih krvnih sudova, najčešće gastroduodenalne i hepatične arterije, mogu, takođe, biti uzrok odloženog masivnog krvarenja. Najčešći uzrok odloženog krvarenja je disrupcija PJA (više od 60%), zatim krvarenje iz pankreasnog patrljka i erodiranog patrljka GDA. Odloženo krvarenje nakon PD, klasično se povezuje sa curenjem sa PJA. Enzimi pankreasnog soka koji curi (naročito elastaze), bivaju aktivirani i dovode do slabljenja zida okolnih arterija kao i nagrizanja ligatura. Proboj arterijskog zida, obično, nije veliki i zbog bliskog odnosa sa okolnim strukturama, može se formirati pseudoaneurizma koja u bilo kom trenutku može dat masivno krvarenje sa mogućnošću iskrvarenja. Ovo inicijalno, „sentinel krvarenje“ je malo po količini i obično spontano prestaje a prethodi velikom krvarenju nekoliko časova do više dana. Uobičajena mesta takve vrste krvarenja su patrljak GDA, hepatične arterije, SMA i lijenalna arterija i njene grane.


Postoji nekoliko faktora rizika na nastanak odloženog krvarenja nakon PD i to su stepen žutice (poremećaji koagulacionog statusa), ekstenzivna limfonodalna disekcija („ogoljene“ arterije), mek pankreas (veća produkcija pankreasnog soka), PJA (PGA ne aktivira pankreasni sok), PJA curenje, HJA curenje i intraabdominalne kolekcije i apscesi.


Mere za zbrinjavanje odloženog postoperativnog krvarenja su one opšte, dobro poznate i specifične, uključuju inicijalno endoskopiju i sklerozaciju ili sa zagrejanim sondama, ukoliko se identifikuje mesto krvarenja, mere koje se inače primenjuju kod krvarenja iz GIT-a (NG-sonda i lavaža, inhibitori protonske pumpe i somatostatin). Intraabdominalno krvarenje treba potvrditi angiografijom i CT (ako je potrebno) i ono se može rešavati transarterijskom intervencijiom ili hirurgijom. U transarterijske intervencije spadaju transarterijska embolizacija i alternativne interventne tehnike za pseudoaneurizme. Transarterijska embolizacija je, u selektiranim serijama, bila efikasna u 63 do 85%. Najviše uspeha se postiglo sa tretiranjem pseudoaneurizmi.


Velika većina ovih krvarenja i danas se definitivno rešava hirurškim putem. Hirurški zahvat pruža dvostruku mogućnost a to su kontrola krvarenja i tretman sepse. Indikacije za hiruršku reintervenciju su masivno krvarenje i signifikantna intraabdominalna sepsa povezana sa krvarenjem. Osnovni hirurški principi su hemostaza i široka drenaža. Ukoliko je prisutna disrupcija PJA, imamo sledeće mogućnosti: resuturu, dezanastomozu sa zatvaranjem vijuge jejunuma i obezbeđivanjem drenaže pankreasnog kanala i totalizaciju pankreatektomije.


Odloženo krvarenje nakon PD, udruženo je sa visokim stopama mortaliteta i to od 15 do 56%. Evidentno je krvarenje važan prediktor prognoze i mortaliteta u pacijenata sa PJA curenjem. Uzroci smrti najčešće su masivna hemoragija sa iskrvarenjem, septikemija i MOF kao i ishemija jetre i jetrina insuficijencija.

 

 

EKSTENZIVNA RADIKALNA HIRURGIJA U LEČENJU KARCINOMA PANKREASA

 

Više se ne može sumnjati u to da je hirurško lečenje raka pankreasa jedino koje može značajno produžiti preživljavanje. Jedna randomizirana, multicentrična studija definitivno je potrdila superiornost hirurškog lečenja u odnosu na druge modalitete lečenja. Srednje preživljavanje nakon resekcije iznosi 14,3 meseci a pacijenti koji se ne podvrgnu hirurškom lečenju umiru unutar 4,9 meseci od trenutka postavljanja dijagnoze dok su 10-30% „pravi preživevli nakon 5 god.“.

Karcinom glave pankreasa je načešći periampularni karcinom i čini oko 60% svih tumora koji nastaju u ovoj anatomskoj regiji. Slede, po opadajućoj učestalosti, karcinom Vater-ove ampule (20%), karcinom distalnog holedoha (10%) i karcinom duodenuma (10%). I dok je kod karcinoma glave pankreasa, 5-godišnje preživljavanje jedva 25% u najvećim specijalizovanim centrima, za adenokarcinom duodenuma ono u pojedinim serijama iznosi i preko 80%. Veće 5-godišnje preživljavanje kod karcinoma glave pankreasa, više od 40%, zapaženo je samo u pacijenata bez metastaza u lgl (N0) kojih je, kao što je poznato, u vreme postavljanja dijagnoze, vrlo malo. U jednoj studiji je pokazano da čak 75% pacijenata koji su u stadijumu I bolesti, imaju mikrometa bar u jednoj lgl u vreme operacije. S druge strane, stopa recidiva ovog karcinoma je ekstremno visoka i iznosi preko 80%. Zbog svega navedenog, jasno je da je R0 resekcija najvažniji pojedinačni faktor u determinisanju dugoročnog ishoda kod pacijenata sa karcinomom glave pankreasa. Zato su, proteklih decenija, činjeni veliki i brojni napori u smislu povećavanja radikalnosti PD, ne bi li se, po svaku cenu, obezbedile „tumor-free“ hirurške margine tj. R0 resekcioni status. Tako su razvijene tehnike radikalne resekcije karcinoma pankreasa koje uključuju ekstenzivnu limfonodalnu disekciju (ELND), resekciju portne i mezenterične vene, multivisceralne resekcije pa čak i arterijske resekcije.


Ekstenzivna limfadenektomija


Cela ideja ekstenzivne limfadenektomije zasniva se na činjenici da se metastaze u limfnim nodusima mogu javiti i izvan polja standardne resekcije. Čak i kod malih karcinoma, paraaortalne lgl, između truncusa coelicus-a i ishodišta IMA, često sadrže metastaze. Zato su Nagakawa i sar. savetovali da ove lgl treba uklanjati en bloc pri radikalnoj resekciji. Ova ideja je začela čitav jedan pokret među japanskim hirurzima koji su prihvatili ideju ekstenzivne limfadenektomije. Nekoliko grupa je objavilo slične stope morbiditeta i mortaliteta ali bolje preživljavanje nakon ekstenzivnih procedura u poređenju sa standardnom DP. Ipak, ovo su bile sve retrospektivne, nerandomizirane studije.

 

Šta zapravo znači „ekstenzivna limfadenektomija“, dugo je bilo predmet debate među hirurzima, najviše zbog različite i neujednačene terminologije u literaturi. U pokušaju objektivizacije ovog problema, veliki doporinos je dala konzenzus konferencija o hirurškom lečenju pankreasnog karcinoma, održana u Castelfranco-Veneto u Italiji, 1998 godine. Na ovom sastanku standardizovane su definicije različitih stepena limfadenektomije, koristeći JPS pravila o označavanju lgl koje treba ukloniti tokom različitih procedura. Tako su ustanovljena tri stepena radikalnosti za DP i to su standardnaradikalna i ekstenzivna radikalna procedura u zavisnosti od grupa lgl i okolnih tkivno-vaskularnih struktura koje bivaju uklonjene tokom resekcije. Za karcinome tela i repa, procedure su označene kao standardna i radikalna. Smatralo se da će ova standardizacija hirurških procedura, omogućiti lakše poređenje rezultata različitih centara u svetu.


Između 1988 i 1999, objavljeno je 8 retrospektivnih studija o ekstenzivnosti limfadenektomije kod PD. Podaci o preživljavanju su vrlo heterogeni uz neznatne razlike u stopama morbiditeta i mortaliteta. Svega 2 studije su obrađivale i stope morbiditeta a ostallih 5 samo stope perioperativnog mortaliteta. Nakon objavljenih rezultata 2 studije Ishikawa-e i Manabe-a, koji su bili zagovornici ekstenzivnih PD-a, ekstenzivna limfonodalna disekcija postala je trend među japanskim hirurzima krajem 80-tih i 90-tih godina. U ovim studijama, stope preživljavanja bile su značajno više u grupama pacijenata kod kojih su rađene ekstenzivne limfadenektomije. Interesantno je da je u ovim grupama pacijenata bilo onih sa višegodišnjim preživljavanjem dok od onih sa standardnom limfadenektomijom gotovo niko nije preživeo 5 godina od operacije. Treba reći da je totalna pankreatektomija (TP) bila hirurška procedura u znatnog broja pacijenata, što je moglo imati uticaja na ishod lečenja. Ipak, najveće retrospektivne studije koje su zajedno obuhvatile 1330 pacijenata, nisu uspele da ponove ove rezultate; 1- i 3-godišnje preživljavanje su bili vrlo slični u grupama sa standardnom odnosno ekstenzivnom LN disekcijom dok stope morbiditeta i mortaliteta nisu prikazane. Studija Kawarade i sar. bila je jedina u kojoj su rezultati bili slični kao u studijama Ishikawa-e i Manabe-a. Ipak, treba reći da su pacijenti operisani standardnom procedurom, operisani u periodu između 1976 i 1981 dok su ekstenzivne limfadenektomije rađene od 1981 do 1993. Stoga ova razlika u rezultatima u korist ELND može biti posledica jednostavno bolje i unapređene hirurške tehnike postoperativnog monitoringa. Dakle, iz rezultata ovih retrospektivnih studija se ne može zaključiti da ELND nudi značajan benefit u smislu preživljavanja pacijenata operisanih zbog karcinoma glave pankreasa.


Šest prospektivnih nerandomiziranih studija je objavljeno na ovu temu. Prospektivna studija Henne-Bruns-a i sar., na primer, nije pokazala značajnu razliku u stopama mortaliteta niti dugoročnom preživljavanju između grupa sa SLND i ELND. Štaviše, uočen je trend ka boljem ishodu u grupi sa standardnom limfadenektomijom. Ovo je možda stoga što je ekstenzivna limfadenektomija rađena kod pacijenata sa tumorima u uznapredovalom stadijumu. Dalje, esktenzivna limfadenektomija je udružena sa višom stopom komplikacija u smislu teških dijareja u ranom postoperativnom periodu. Gazzaniga i sar. su, u studiji iz 2001, pokazali da su stope morbiditeta, mortaliteta i dugogodišnjeg preživljavanja, gotovo iste nakon starndardne odnosno ekstenzivne limfadenektomije. Studije Popiela-e i sar. i Capussotti-ja i sar., takođe potvrdile su rezultate prethodnih studija u smislu poređenja standardnih i ekstenzivnih procedura. Treba reći da je kod nodus-negativnih pacijenata (N0), ekstenzivna limfadenektomija popravila 5-godišnje preživljavanje. Očekivano, broj uklonjenih lgl, bio je značajno veći u grupama sa ekstenzivnom limfadenektomijom.

 Ekstenzivna limfadenektomija sa sobom je, očekivano, nosila znatno veći broj uklonjenih lgl (36 vs.15) dok su stope morbiditeta i mortaliteta bile slične. Nije zapažena značajna razlika u 1-, 3- i 5-godišnjem preživljavanju među grupama. Treba još dodati da su 4 meseca nakon operacije dijareje znatno učestale a crevna kontrola i spoljašnji,  lošiji u grupi sa ELND. U svojoj multicentričnoj studiji, Nimura-e i sar. došli su do sličnih rezultata sa sličnim stopama mortaliteta i preživljavanja među grupama ali znatno većim morbiditetom koji se uglavnom odnosio na teške dijareje u oko 48% pacijenata. Broj uklonjenih lgl varira među različitim studijama ne samo između dve poređene procedure već i u okviru iste ali među različitim autorima. Pa su tako Nimura i sar., pri svojim ELND uklanjali gotovo 2 puta više lgl nego Pedrazzoli-jeva grupa pri istoj operaciji što ne pokazuje samo razlike u hirurškoj tehnici već i u patohistološkim nalazima.


U zaključku možemo reći da nijedna randomizirana kontrolisana studija, izuzev retrospektivne analize podgrupa u studiji Pedrazzoli-ja, nije uspela da pokaže benefit preživljavanja od ekstenzivne limfadenektomije, dok je stopa morbiditeta (dijareja i DGE) imala tendenciju rasta kod ovih procedura. Kako Yeo, tako i Farnell u svojim studijama ističu lošiji kvalitet života kod pacijenata nakon ekstenzivnih procedura i to najviše zbog postoperativnih dijereja sa posledičnim nastankom malnutricije. Stope morbiditeta i mortaliteta kod ELND su, u najboljem slučaju, približne onim kod standardnih operacija. Zbog svega navedenog, smatrase da standardna procedura za karcinome glave pankreasa treba da bude PPDP bez ekstenzivne limfadenektomije.

 


Resekcija krvnih sudova

Pre nekoliko decenija, Fortner je došao do zaključka da bi povećanje radikalnosti resekcionih procedura moglo rezultirati produženim preživljavanjem, naročito kod onih tumora koji pokazuju invaziju PV ili SMV te da se u tom slučaju treba raditi en bloc resekcija zahvaćenih krvnih sudova. Randomizirana evaluacija ovakih slučajeva je dosta teška i jasno je da među hirurzima postoje različite interpretacije onoga što nazivamo adherentnim odnosno infiltrativnim rastom tumora. Do danas nije sprovedena randomizirana studija koja bi evaluirala ovaj problem.


Skorie objavljen sistematizovani pregled, obuhvatio je 52 rada sa ukupno 6333 pacijenata koji su podvrgnuti resekciji zbog karcinoma pankreasa od kojih je kod 1646 (26%) urađena sinhrono i PV/SMV resekcija. Srednji broj resekcija po publikaciji iznosio je 82 od čega su 23 (4-172) podvrgnuta i PV/SMV resekciji. Procenat PV/SMV resekcija po publikaciji iznosio je od 2 do 77% što govori o različitosti hirurškog pristupa lečenja raka pankreasa u različitim ustanovama.


U ovom pregledu, informacije o operacijama bile su dostupne u 39 studija (1334 pacijenata). Operacije su uključivale pankreatikoduodenektomiju (71%), totalnu pankreatektomiju (24%), subtotalnu pankreatektomiju (3%) i distalnu pankreatektomiju (2%). Prosečno vreme trajanja operacije je bilo 513min (168-1740 min), prosečni gubitak krvi 1750ml (300-26000 ml) i srednje vreme trajanja okluzije v.portae (Pringle-ov manevar) je iznosilo 20 min (7-302 min). Perioperativni mortalitet iznosio je 5,9% (0-33%) a postoperativni morbiditet 42% (9-78%). Invazija v. portae otkrivena je u 64% slučajeva sa resekcijom PV/SMV, varirajući od 3 do 86% u različitim serijama. Od pacijenata sa PV/SMV resekcijom, meta u LN bile su prisutne u 67% slučajeva. Preživljavanje je iznosilo u proseku 13 meseci (1-109 meseci) nakon PV/SMV resekcije. 1-, 3- i 5-godišnje preživljavanje u grupi od 1351 pacijenta, podvrgnutih PV/SMV resekciji, bilo je 50%, 18% i 8%.


U zaključku treba reći da resekciju PV/SMV treba raditi ako je to uslov da se postigne R0 resekcija, pogotovu što su stope mortaliteta, morbiditeta i dugogodišnjeg preživljavanja gotovo iste kao kod pacijenata kod kojih se R0 status margina može postići bez venske resekcije. Štaviše, dugogodišnje preživljavanje kod pacijenata sa PV/SMV resekcijom je superiorno u odnosu na pacijente koji su podvrgnuti palijativnoj proceduri. Za razliku od ovoga, tumori koji invadiraju arterije teško se mogu ukloniti uz postizanje kurabilnosti. Iako je resekcije SMA, celijačnog stabla ili hepatičnih arterija tehnički moguće uraditi, za sada nema nikakvih pokazatelja da ove procedure mogu doneti bilo kakav benefit u dugogodišnjem preživljavanju. Naprotiv, čak i u specijalizovanim centrima stope morbiditeta i mortaliteta kod ovih procedura su i dalje značajno visoke. Zbog svega navedenog, resekcije arterija se mogu i dalje smatrati eksperimentalnim pristupom i ne mogu se preporučiti niti smatrati delom standardne hirurške procedure.

 


Multivisceralne resekcije


Oko 35% pacijenata se prezentuje sa lokalno uznapredovalom bolešću i zahvaćenošću okolnih organa i struktura. Iako je više studija u prošlosti pokazalo da ekstenzivne resekcije imaju veće stope morbiditeta ali ne i benefit u preživljavanju, neke skorašnje publikacije pokazuju da se en bloc resekcije u kontinuitetu zahvaćenih organa, mogu izvoditi na siguran način. Tako se one mogu izvoditi sa sličnom stopom morbiditeta (35%) i mortaliteta (3%) kao i standardne resekcije. I dok je srednje vreme trajanja operacije jasno duže zbog ekstenzivnosti resekcije koja može obuhvatati mezokolon, kolon, nadubrege, jetru i želudac, gubitak krvi i hospital stay ne moraju biti veći nego kod standardne procedure. Glavni cilj je, kao i uvek, postizanje R0 resekcije. Stopa 5-godišnjeg preživljavanja je oko 16% a srednja dužina preživljavanja iznosi 26 meseci što je znatno više u poredjenju sa 6-9 meseci kod pacijenata kojima nije radjena resekcija. Tumori repa i tela pankreasa češće zahtevaju ekstenzivnu, multiorgansku resekciju i to prvenstveno zato što se kasnije otkrivaju.


Srednje preživljavanje u ovih pacijenata bilo je 15.9 meseci a 5- i 10-godišnje preživljavanje iznosilo je 22% odnosno 18%.


U zaključku se može reći da pacijenti podvrgnuti ekstenzivnoj resekciji zbog PDAC, imaju slične stope dugogodišnjeg preživljavanja kao i oni sa standardnom. Štaviše, oni imaju bolje stope preživljavanja u odnosu na pacijente koji nisu resecirani ili smatrani neresektabilnim. Stoga se može reći da multivisceralne, ekstenzivne resekcija imaju opravdanja.

 


Resekcije udaljenih metastaza


Nekoliko studija je objavljeno u protekloj deceniji na temu resekcije udaljenih metastaza, uglavnom jetrinih. Takada i sar. su pre više godina pokazali da svi pacijenti sa kombinovanom resekcijom pankreasa i metastaza u jetri, umiru unutar godinu dana i da nema poboljšanja u ishodu lečenja u odnosu na palijativnu hiruršku intervenciju. U jednoj studiji, evaluirano je 29 pacijenata kojima su resecirane metastaze. Srednje preživljavanje iznosilo je svega 11.8 meseci za one sa metastazama u jetri i 12.9 meseci kod pacijenata sa peritonealnim metastazama. Zbog svega navedenog resekcije jetrinih i peritonealnih metastaza se ne mogu preporučiti i ostaju snažna kontraindikacija za radikalni hirurški zahvat.

 

 


PALIJATIVNA PANKREATIKODUODENEKTOMIJA

 

 

Palijativna PD-a podrazumeva uklanjanje najvećeg dela tumorske mase uz makroskopski vidljiv i „namerno“ ostavljen deo tumora (R2). Kako je status margina glavni faktor preživljavanja nakon operacije, smatrano je da za palijativne resekcije nema nikakvog opravdanja.


Sa stanovišta savremenih onkoloških i dijagnostičkih opcija, palijativna PD, se ne može smatrati niti opravdanom niti bespotrebnom. Transekcija pankreasa odredjuje „tačku bez povratka” hirurške intervencije. Kod većine pacijenata, dijagnoza lokalne neresektabilnosti se postavlja se postavlja pre toga. Ipak, kod jednog broja pacijenata, neresektabilnost je determinisana statusom posteriorne (retroperitonealne) margine (fascija Treitz) koji se može u potpunosti odrediti tek nakon kompletiranja resekcije. Stoga je retroperitonealno tkivo uz SMA, najčešće uzrok mikro- ili makroskopske pozitivnosti margine. U ovoj „slepoj oblasti”, hirurg mora da donese ključnu odluku na osnovu intraoperativnog, imidžing-nalaza i sopstvenog iskustva, da li se upustiti u pokušaj kurativne resekcije ili odustati od iste. Uz najnovije dijagnostičke metode, MDCT, intraoperativnu UZ i tretiranje ovakvih pacijenata u specijalizovanim centrima od strane iskusnog hirurškog tima, ništa od gore navedenog i dalje ne može dati negativnu prognostičku vrednost iznad 95% kada je u pitanju peripankreasna zahvaćenost krvnih sudova. Stoga, palijativne resekcije se dogadjaju. Istina, minuciozna hirurška tehnika može konvertovati R2 u R1 resekciju. Ovakav pokušaj ima smisla jer se ne radi sa primarnom intencijom redukcije tumora već sa očekivanjem postizanja R0 statusa pri čemu treba imati u vidu „precenjenost” vaskularne zahvaćenosti usled netumorske fibroze i peritumorske inflamacije. Lu i sar. predložili su CT - kriterijume za vaskularnu zahvaćenost bazirane na kontinuitetu cirkumference tumora prema krvnom sudu. Prema njima, zahvaćenost više od pola cirkumference označava neresektabilnost sa senzitivnošću od 84% i specifičnošću od 98% u poređenju sa intraoperativnim nalazom kao standardom. Ipak, skorašnje studije su pokazale da se ovo prvenstveno odnosi na venske sudove dok kod arterijskih tačnost ovih kriterijuma pada na 60%. Ovo stoga što se različite patološke promene oko i u arterijama (perivaskularna fibroza, aterosklerotične promene, neointimalna hiperplazija ili trombi) mogu na CT-u biti pogrešno shvaćeni kao tumorska invazija. Kompleksnost problema kao što je procena resektabilnosti lezija, postizanje R0 statusa, lokoregionalna uznapredovalost bolesti i visok procenat recidiva pokazali su da PDAC nije tek hirurška već sistemska bolest koja se može razmatrati samo u svetlu multimodalnog terapijskog pristupa.


Suprotno dominantnom stavu da je status margina glavni faktor preživljavanja, Geer i Brennan utvrdili su da ni adjuvantna terapija niti status margina nemaju značajnog uticaja na dugogodišnje preživljavanje. Neoptolemos i sar., su takođe pokazali da status resekcijskih margina postaje važan nezavisni prognostički faktor samo kada su gradus tumora i nodalna zahvaćenost proporcionalni hazardnom modelu. Intrigantna ali teško dokaziva hipoteza je da je R1 status kod reseciranih PDAC, u korelaciji sa biološkim fenotipom tumora. Iz toga se može zaključiti da tumori sa manje agresivnim biološkim fenotipom mogu imati benefit od R1 resekcije dok kod agresivnihih tipova to nije slučaj.


U literaturi postoje 2 velike studije iz 90-tih koje se bave značajem palijativnih PD kod pacijenata sa PDCA. U prvoj studiji, Reinders i sar. poredili su makroskopski radikalnu PD sa mikroskopski pozitivnim marginama (R1 resekcija, N=36) sa lokalno uznapredovalim nemetastatskim tumorima kod kojih je urađen biliodigestivni I gastrični bypass (N je 24). U drugoj studiji Lillemoe i sar. poredili su 64 pacijenta sa R1/R2 resekcijom sa 62 pacijenta koji su ispali neresektabilni zbog lokalne uznapredovalosti bolesti bez udaljenih metastaza, od koji je 54 dobila biliodigestivni I gastricki bypassReinders i sar. zaključili su da je, uprkos nešto većoj stopi morbiditeta i mortaliteta u grupi sa resekcijom, dvogodišnje preživljavanje nakon R1 resekcije (24%) značajno duže nego nakon palijativne procedure (2%). U studiji Lillemoe-a i sar. takođe je pokazano da, iako pacijenti podvrgnuti resekciji leže duže u bolnici od onih sa bypass procedurama, ukupno preživljavanje reseciranih je značajno duže od onih pacijenata sa palijativnom hirurškom procedurom (12 vs. 9 meseci).


Palijativna PD se generalno smatra uzaludnom i neopravdanom procedurom i uglavnom se ne radi planirano. Ipak sa uz limitiranost i najsavremenijih dijagnostičkih procedura, ona se ne može izbeći kod oko 10% pacijenata. U takvoj situaciji, minucioznom hirurškom tehnikom, R2 resekcija se može pretvoriti u R1. Ovo nije evidence-based procedura ali se može i treba raditi u tercijernim centrima kao deo kliničkih studija i istraživanja. U svakom slučaju, radikalni pristup ima opravdanja, jer pokušaj resekcije, kao što je mnogo puta do sada zaključeno, predstavlja jedinu šansu za izlečenje za jedne i najbolju moguću palijaciju za druge pacijente.

 

 

 

BY-PASS HIRURGIJA ZA UZNAPREDOVALI RAK PANKREASA

 

 

Danas se zna da su manje od 20% pacijenata sa rakom pankreasa kandidati sa resekciju od čega se tek kod manje od 10% može očekivati R0 resekcija. S toga je razumljivo da je ukupno 5-godišnje predavanje kod raka pankreasa manje od 5%. Ako potencijalno kurabilna resekcija nije opcija, pacijent treba palijativni tretman sa ciljem da se simptomi bolesti ublaže ili preveniraju a u cilju postizanja boljeg kvaliteta života. Očekivana dužina preživljavanja u ovakvim slučajevima je manja od godinu dana sa srednjim preživljavanjem kod većine pacijenata od 4-6 meseci. Kod pacijenata sa neresektabilnom bolešću koji su kandidati za palijativni tretman treba insistirati na dobijanju tačne patohistološke dijagnoze. Palijativni tretman se sprovodi sa ciljem da se ublaže ili uklone 2 glavna simptoma bolesti: opstruktivna žutica i duodenalna opstrukcija. O kontroli bola biće više reči u jednom od narednih poglavlja. Kako je preživljavanje kod ovakvih pacijenata unapred limitirano, treba uzeti u obzir morbiditet nakon hirurške intervencije i dužinu postoperativnog oporavka te dobro proceniti potencijalni benefit od ove procedure u takvim slučajevima. Najčešća su 2 scenarija: prvi, pacijent može biti eksplorisan sa ciljem pokušaja radikalne procedure ali se tumor može pokazati neresektabilnim usled prisustva udaljenih metastaza (jetra, peritoneum) ili lokalne uznapredovalosti lezije i drugi gde neresektabilnost može biti dokazana preoperativno ali se smatra da je indikovana palijativna hirurška intervencija usled postojanja navedenih simptoma. Jedno od ključnih pitanja je da li treba raditi profilaktički palijativnu hiruršku proceduru. Ako se za to odluči, treba definisati rizik za nastanak simptoma u skoroj budućnosti. U prethodnom poglavlju videli smo da neki autori savetuju čak i palijativnu resekciju u cilju uklanjanja simptoma ali i mogućeg benefita u preživljavanju pacijenata. Ipak, uvek treba imati na umu da je poboljšanje kvaliteta života, ultimate goal svakog palijativnog tretmana.


Simptomi. Kako je već rečeno, simptomi koje treba ukloniti palijativnom procedurom su bilijarna duodenalna opstrukcija. Bilijarna opstrukcija se uvek javlja, pre ili kasnije, kod pacijenata sa karcinomom glave i vrata pankreasa. Štaviše, to je prvi znak bolesti u većine bolesnika. Kod karcinoma tela i repa, bilijarna opstrukcija je retko uzrok javljanja lekaru dok se kasnije tokom bolesti može pojaviti. Pacijenti sa opstruktivnim ikterusom imaju često i mučninu, malapsorpciju, anoreksiju i pruritus. Bilijarna opstrukcija oštećuje i funkciju jetre te može dovesti i do posledične jetrine insuficijencije ukoliko se ne ukloni. Mučnina i povraćanje su česti simptomi kod pacijenata sa rakom pankreasa ali ne toliko često zbog opstrukcije duodenuma već uglavnom zbog infiltracije retroperitonealnog autonomnog nervnog pleksusa što dovodi do disfunkcije želuca. Manje od 5% pacijenata će se prezentovati incijalno sa simptomima opstrukcije duodenuma. Smatra se da će 10-30% pacijenata sa uznapredovalom bolešću razviti simptome kao posledicu prave gastric outlet opstrukcije. Sarr i Cameron su objavili da 13% pacijenata kojima se ne uradi inicijalno GEA, zahtevaju kasnije gastričnu dekompresiju dok će oko 10-20% pacijenata umreti sa simptomima duodenalne opstrukcije. U mnogim studijama je pokazano da oko 17-20% pacijenata biva podvrgnuto novoj hirurškoj intervenciji radi izvodjenja „sekundarnog” gastričnog by-pass-a. Drugi pak tvrde da samo 2% neresektabilnih pacijenata, na stejdžing laparoskopiji, zahteva kasnije hirurški by-pass.


Bilijarna dekompresija

Postoji nekoliko opcija za rešavanje bilijarne opstrukcije kod pacijenata sa neresektabilnim karcinomom pankreasa: plasiranje stenta ili endoproteze putem ERCP-a ili putem PTCD (perkutana transhepatična holangiografija/drenaža), plasiranje nazobilijarne sonde i hirurški by-pass. Tretman treba odabrati individualno imajući u vidu šta je najbolje za svakog pacijenta.


Prva transpapilarna drenaža uvedena endoskopskim putem zbog bilijarne opstrukcije, uradjena je 1980 godine. Endoskopska bilijarna dekompresija uspešna je u više od 90% slučajeva sa prihvatljivom stopom morbiditeta i mortaliteta. Glavni nedostatak plastičnih endoproteza je taj što se moraju menjati na 3-6 meseci uz izvođenje nove endoskopske procedure. Alternativa je plasiranje metalnih stentova takođe endoskopskim putem koji imaju duži vek trajanja. Transhepatični put za bilijarnu dekompresiju opisan je prvi put 1974. Koristeći katetere za kombinovanu spoljno-unutrašnju drenažu, moguće je osigurati drenažu žuči u digestivni trakt i izbeći spoljne gubitke žuči. Ipak, endoskopska dekompresija ostaje i dalje metod izbora što je potvrđeno i randomiziranim trajalom a transhepatični put je rezervisan za one pacijente kod kojih se endoskopska drenaža nije mogla uraditi. Najstarija opcija je naravno, hirurška by-pass procedura, inicijalno kreirana tako da anastomozira žučnu kesu i kolon. Prvu holecisto-jejuno anastomozu uradio je ruski hirurg Monastyrski 1887 godine kod pacijenta sa metastatskim periampularnim karcinomom. Prvu anastomozu holedoha i duodenuma opisao je Sprengel 1891 a prvu hepatikojejunostomiju Dahl 1909 godine dok su brojni autori kasnije objavljivali različite modifikacije ove procedure.

 

Hirurška tehnika


Za bilijarnu dekompresiju na raspologanju stoje sledeće procedure: hepatikojejunostomija, holedohojejunostomija, holecistojejunostomija i holedohoduodenostomija.


Holecistojejunostomija je brza i laka opcija za postizanje bilijarne dekompresije ali je poznato da nije pouzdana u smislu dugoročnog rešenja bilijarne opstrukcije u poređenju sa drugim tehnikama by-pass-a. Oko 8-11% pacijenata kojima je urađena holecistojejunoanastomoza, postaće ponovo ikterični što se kod onih sa holedohojejunostomijom dešava u svega 0-3% slučajeva. U jednoj kohortnoj studiji analizirano je 1919 pacijenata kojima je urađen hirurški bilijarni by-pass zbog karcinoma pankreasa. Pokazalo se da pacijenti kojima je uradjena holecistojejuno anastomoza imaju 4.4 puta veću verovatnoću da će biti još jednom operisani iz istog razloga i 2.2 puta veću verovatno da kasnije dobiju bilo kakvu bilijarnu intervenciju u odnosu na pacijente kojima je urađena anastomoza sa glavnim žučnim vodom. Uzrok dugoročne nepouzdanosti ove vrste anastomoze je najverovatnije okluzija ušća d.cysticus-a rastućom tumorskom masom. U jednoj zanimljivoj studiji koju su sproveli Tarnasky i saradnici, na 218 pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom izveden je ERCP i nadjeno da je samo kod 22 pacijenta ušće d.cysticus-a u d.hepaticus udaljeno bar 1cm od gornje ivice opstrukcije. Zbog svega navedenog, holecistojejuno-anastomoza se ipak ne preporučuje kao promarni metod bilijarne dekompresije i treba da ostane rezervisan za posebne slučajeve kao npr. kratki life-expectancy ili izraženi variksi holedohusa usled postojanja portne hipertenzije.


Holedohoduodenostomija. Ova anastomoza ima nedostatak koji se ogleda takođe u potencijalno brzo nastaloj kompresiji anastomoze od strane rastućeg tumora koji je veoma blizu kao i refluksu crevnog sadržaja u bilijarno stablo i posledničnih holangita. Ipak, zagovornici ove tehnike ne prijavljuju to kao tehnički problem i nedostatak.


Hepatikojejunostomija ili holedohojejunostomija su trenutno najzastupljenije metode za bilijarnu dekompresiju. Latero-terminalna ili termino-lateralna anastomoza se kreiraju sa vijugom jejunuma izolovanom po metodi Roux-en-Y i oslobođenom dovoljno da se bez tenzije može dovesti kroz mezokolona u nadmezokolični sprat i anastomozirati sa holedohusom tj. hepatikusom. Na ovaj način tok crevnog sadržaja se ne dovodi u kontakt sa bilijarnim stablom što je značajna prednost u odnosu na holedohoduodeno anastomozu. Treba reći još da se, ukoliko je ceo HD ligament invadiran tumorskom masom, dekompresija može postići i kreiranjem anastomoze jejunuma sa žučnim vodom za III odnosno IV segment.


Tehnički je bilijarni by-pass moguće izvesti i laparoskopskim putem. Do sada su najčešće rađene laparoskopske holecistojejunoanastomoze ali ovo treba uzeti sa rezervom zbog svih gore navedenih nedostataka ovog tipa by-pass-a. Nekoliko radova je objavljeno na temu laparoskopske hepatikojejunostomije odnosno holedohoduodenostomije. Zbog tehničke zahtevnosti ove procedure još uvek nisu našle širu primenu niti je pokazana bilo kakva prednost u odnosu na klasične tehnike hirurškog by-pass-a.

 

Hirurška vs. nehirurška bilijarna dekompresija

Više studija do sada se bavilo ovim problemom. Smith i sar. randomizirali su pacijente sa malignom distalnom bilijarnom opstrukcijom na one sa hirurškim by-pass-om (N=101) i drugu grupu sa endoskopskim stentingom (N=100). Bilijarna dekompresija je sa uspehom postignuta kod 92 pacijenta u svakoj grupi. Od operisanih pacijenata, 36 je dobilo holedohoduodeno-, 30 holecistojeuno- i 28 holedohojejunostomiju. Od njih je kod 45 pacijenata uradjena i GEA na istoj operaciji. Od endoskopski rešavanih pacijenata, kod 95 stentovanje je bilo uspešno: 64 iz prvog pokušaja, 22 iz drugog i 9 iz trećeg. Kombinovani perkutano-endoskopski pristup zahtevalo je 19 pacijenata. Endoskopski tretirani pacijenti imali su bolji kratkoročni ishod u odnosu na hirurške sa manjim hospitalnim mortalitetom (3% vs.14%), manjom stopom major komplikacija (11% vs. 29%) i kraćim srednjim vremenom ostanka u bolnici (20 vs. 26 dana). Iako srednje ukupno preživljavanje nije bilo značajno različito medju grupama (hirurška 26 nedelja vs. stentovana 21 nedelja), nova pojava ikterusa uočena je kod 36 stentovanih i kod samo 2 hirurški treirana pacijenta. U 17% stentovanih i 7% hirurški tretiranih došlo je do razvoja gastrične izlazne opstrukcije. Može se zaključiti da endoskopski pristup ima prednosti u smislu manje stope kratkoročnih komplikacija ali jedugoročno manje pouzdan od hirurškog tretmana.


U studiji Andersena i sar., analizirano je 50 pacijenata u randomiziranoj studiji. Od toga je njih 25 dobilo hirurški by-pass a druga polovina endoskopski tretirana. Nije bilo razlike u stopi preživljavanja, komplikacija niti dužini ležanja u bolnici nakon intervencije.


Bornman i sar. poredili su hirurški bilijarni by-pass sa transhepatičkim pristupom za bilijarnu dekompresiju (PTCD) sa po 25 pacijenata u svakoj grupi. Tehnički je procedura bila zadovoljavajuće izvedena kod 21 pacijenta u PTCD grupi i kod 19 pacijenata tretiranih hirurški (od čega je kod njih 15 kreirana i GEA). Nije bilo značajne razlike u stopi komplikacija (PTCD grupa 28% a hirurška grupa 32%), 30-dnevnom mortalitetu i ukupnom vremenu preživljavanja (PTCD grupa 19 nedelja a hirurška grupa 15 nedelja). Inicijalni hospitalni boravak bio je kraći kod endoskopski stentovane grupe (18 vs. 24 dana) ali ako se uzme u obzir češća readmisija u bolnicu stentovanih u odnosu na hirurške pacijente, ta se razlika gubi. Treba naglasiti da se kod 38% pacijenata iz PTCD grupe razvio ponovo ikterus dok se u hirurškoj grupi on javio ponovo kod 16%.


Ako se sve gore navedeno uzme u obzir, možemo zaključiti da ne-hirurški pristupi imaju prednost u smislu kratkoročnih ishoda. S druge strane, ovi pacijenti zahtevaju češće prijeme u bolnicu (zapušavanje stenta, relaps žutice, zamene stenta) što je ređe kod hirurških procedura. Danas se hirurške by-pass procedure mogu izvoditi sa velikom sigurnošću i minimalnom invazivnošću. Možem se reći da što duže pacijent živi imaće veći benefit od hirurškog by-pass-a. Inicijalni troškovi lečenja kod hirurških procedura su veći ali dugoročno gledano ova prednost se gubi.


Taylor i sar., uradili su meta-analizu gore pomenutih studija. Pokazano je da endoskopski stentovani pacijenti imaju i do 7 puta veću verovatnoću da će biti podvrgnuti novim intervencijama u poređenju sa hirurški tretiranim bolesnicima. Nema značajne razlike u stopi komplikacija niti preživljavanja. Treba naglasiti da u ovim studijama nije rađena adekvatna procena kvaliteta života i da su korišćeni samo plastični ali ne i metalni stentovi koji su dugoročno gledano efikasniji i pouzdaniji. Definitivan stav se tako ne može formirati na osnovu ovih studija. Hirurški by-pass je metod izbora za pacijente sa niskim operativnim rizikom i relativno dugim očekivanim preživljavanjem (preko 6 meseci). Da bi se donela ovakva odluka treba sa velikom verovatnoćom proceniti koliko će pacijent još živeti što je prilično težak i nezahvalan posao. Nekoliko studija se bavilo prognozom u smislu dužine preživljavanja bolesnika sa neresektabilnim rakom pankreasa. Loše opšte stanje, odmakla životna dob, muški pol, prisustvo udaljenih metastaza, bol, gubitak TT, veličina tumora i neki lab. parametri kao što je povišeni CRP, su neki od faktora koji su udruženi sa lošijom prognozom. Uprkos ovim parametrima, klinička procena ostaje nezamenljiva u razmatranju opcija za svakog pacijenta individualno. Zna se da starost pacijenta nije kontraindikacija za palijativnu hirurgiju, koja se može raditi bezbedno i kod starijih pacijenata. Dalje, razvoj i napredak adjuvantne terapije može produžiti život ovakvim pacijentima.


Posebna situacija nastaje kada se pacijent zbog karcinoma pankreasa laparotomira ali se ispostavi da je tumor neresktabilan. Tada se nameće pitanje da li raditi hirurški by-pass i da li to i koliko doprinosi morbiditetu i mortalitetu u odnosu na prostu eksplorativnu laparotomiju. Nema randomiziranih studija koje bi dale odgovor na ovo pitanje ali se sa sigurnošću mođe reći da hepatiko-holedohojejunostomija može biti urađena na siguran način bez značajnog povećanja stope mortaliteta ili dužine hospitalnog postoperativnog oporavka.

 

Gastrička dekompresija


Postoji nekoliko mogućnosti za rešavanje izlazne gastrične opstrukcije, uključujući plasiranje NG sonde, izvođenje perkutane gastrostome sa nemerljivim negativnim uticajem na kvalitet života i nutritivnu potporu pacijenta. Relativno nova nehirurška metoda je implantacija metalnog stenta u duodenum. Retrospektivne studije pokazuju da stentovanje duodenuma, u cilju premošćavanja mesta opstrukcije, mogu biti dobra alternativa hirurškom by-pass-u. Više od 400 slučajeva stentovanja duodenuma, zbog opstrucije završnog dela želuca i duodenuma, je do sada objavljeno sa tehničkom uspešnošću od preko 90%. U proseku 15 nedelja nakon plasiranja stenta, oko 10% stentova se zapuši dok se migracija stenta dešava u oko 3% slučajeva. Ipak, podaci o dugoročnom ishodu još uvek nisu dostupni zbog ograničene dužine života ovih pacijenata.


Stoga, gastrojejunostomija ostaje i dalje zlatni standard u rešavanju opstrukcije gastroduodenuma. Prve GEA uradjene su 1881 od strane Wolfler-a i Wosler-a. Dok su oni radili antekoličnu GEA, Courvoisier je izveo prvi retrokoličnu GEA 1883.god. mada pacijent nije preživeo operaciju. Viktor von Hacker prvi je uspešno kreirao retrokoličnu GEA 1885 godine.

 

Hirurška tehnika


Vrednost GEA i potencijalni benefit od ove anastomoze bila je predmet debate decenijama što najbolje ilustruje tvrdnja Pribram-a iz 1923: „gastrojejunostomija je bolest a ne operacija“. Visoke stope morbiditeta (5-41%) i mortaliteta (11-33%) su bile objavljene u nekim studijama u prošlosti.


Stoga su mnogi smatrali da ne treba raditi profilaktičku GEA. Neki su čak savetovali da kada postoji izlazna gastrična opstrukcija (stenoza pilorusa (GOO)) treba raditi palijativnu antrektomiju sa antekoličnom rekonstrukcijom radi poboljšanja gastričnog pražnjenja. Od tada su se ipak, rezultati gastrojejunostomije znatno poboljšali. Trenutno, najčešće korišćena tehnika je latero-lateralna gastrojejunostomija. Još uvek postoji neslaganje oko toga da li GEA treba formirati ante- ili retrokolično. Antekolični put ima teoretsku prednost u većoj udaljenosti od tumora. Jedan od glavnih problema kod ove procedure je postoperativno usporeno gastrično pražnjenje (DGE). U jednoj nerandomiziranoj studiji, ovu komplikaciju imalo je oko 17% pacijenata sa antekoličnom i samo 6% pacijenata sa retrokoličnom gastroenteroanastomozom. Nije suvišno reći da u cilju izbegavanja postoperativnih komplikacija, gastrojejunostomiju treba raditi pažljivo sa uvažavanjem tehničkih pojedinosti. Izoperistaltička retrokolična gastrojejunostomija na mestu najniže tačke antruma, pokazala se kao metoda izbora. GEA se može kreirati i laparoskopski i to uglavnom antekolično. Još ovek nema velikih kliničkih studija koje bi dale procenu efikasnosti ove metode.

 

Hirurška gastrička dekompresija vs. nekreiranje GEA


Dve randomizirane studije su sprovedene sa ciljem procene vrednosti i neophodnosti profilaktičke gastrojejunostomije kada se bolest proglasi neresektabilnom nakon eksploracije. Lillemoe i sar. randomizirali su 87 pacijenata kojima je urađena profilaktička retrokolična GEA odnosno nije urađen gastrički by-pass. Pacijenti za koje je smatrano da su u visokom riziku za razvoj stenoze pilorusa, nisu uključeni u ovu studiju. Oko 80% pacijenata je dobilo i hepatikojejunostomiju. Totalno operativno vreme bilo je duže u by-pass grupi nego u kontrolnoj (254 vs. 209 min) tako da se može zaključiti da gastrojejunostomija prudužava u proseku vreme trajanja operacije za oko 45min. Gubitak krvi i potreba za nadoknadom krvnih derivata bili su slični medju grupama. Incidenca postoperativnog DGE (odloženog gastričnog pražnjenja) bila je oko 2% u obe grupa. Postoperativni morbiditet i mortalitet i dužina boravka u bolnici bili su slični među grupama sa stopama komplikacija oko 32% odnosno 33% i dužinom postoperativnog hospitalnog boravka od 8,5 i 8 dana u grupi sa GEA i grupi bez by-pass procedure. Srednje preživljavanje bilo je takođe slično među grupama i iznosilo oko 8,3 meseca ali značajno više pacijenata u grupi bez by-pass-a će razviti kasnu GOO a poređenju sa grupom sa GEA (19% vs. 0%) u proseku oko 2 meseca nakon operacije. Zaključak autora bio je da retrokoličnu gastrojejunostomiju treba izvoditi rutinski u pacijenata kod kojih se na operaciji konstatuje neresktabilni karcinom periampularne regije. U studiji Van Heek i sar. 65 pacijenata za koje se intraoperativno ispostavilo da imaju neresektabilan periampularni kancer, uključeno je u randomiziranu studiju i podeljeno u dve grupe. Jednog grupi pacijenata je radjena GEA i HJA a drugoj grupi samo HJA. Rezultati i zaključci bili su vrlo slični onima iz studije Lillemoe-a i sar. Ista grupa objavila je longitudinalnu analizu kvaliteta života nakon „duple“ by-pass procedure. Pokazano je da se ukupni kvalitet života vraća na nivo pre operacije oko 3 meseca nakon hirurškog zahvata ali se zato opada u poslednjih 8 nedelja pre smrtnog ishoda.

 

 

 


eXTReMe Tracker